Papel del sistema angiotensina en la fisiopatología de la fibrosis pulmonar

Author

Molina Molina, María

Director

Xaubet Mir, Antonio

Date of defense

2007-05-15

ISBN

9788469103364

Legal Deposit

B.8146-2008



Department/Institute

Universitat de Barcelona. Departament de Medicina

Abstract

La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) es la enfermedad pulmonar intersticial difusa mas frecuente y con peor pronóstico, la supervivencia media desde el diagnostico es de 3-4 años. No existe en la actualidad ningún tratamiento efectivo. La hipótesis fisiopatologica actualmente aceptada es que una lesión o lesiones de la célula epitelial alveolar provocaría la apoptosis de estas células y su activación, la síntesis y secreción de diversos mediadores profibroticos, que, a su vez, provocarían en el intersticio la proliferación de fibroblastos, la formación de miofibroblastos y de matríz extracelular. Esta alteración en la reparación epitelio-mesenquimal se cronifica y afecta a unidades alveolo-intersticiales contiguas, el pulmón perdería su arquitectura y la disfunción pulmonar progresaría hasta la insuficiencia respiratoria. Entre los mediadores implicados en la fibrogénesis pulmonar tienen especial relevancia los factores de crecimiento aumentados en la FPI, como la angiotensina II (ANGII) y el factor de crecimiento transformador -b1 (TGF-b1) así como los mediadores que favorecerían la correcta reparación tisular y que se encuentran disminuidos en la FPI, como la prostaglandina-E2 (PGE-2). <br/>La ANGII es un octapéptido que puede sintetizarse de forma sistémica o local. Su función sistémica es la regulación hidroelectrolítica. Localmente, la ANGII actúa en la formación de placas de ateroma en el endotelio vascular, y, en hígado, corazón y riñón favoreciendo la proliferación fibroblástica y el depósito de colágeno. En la fibrogénesis pulmonar experimental se ha demostrado que la ANGII activa la apoptosis epitelial, favorece el colapso alveolar, induce la proliferación de fibroblastos, la formación de fibroblastos y el depósito de colágeno. La ANGII actúa mediante sus receptores celulares 1 (AT1) y 2 (AT2). El AT1 es el receptor implicado en la respuesta fibrogénica que la ANGII desencadena tras inducir una serie de cascadas intracelulares que alteran la transcripción genética. <br/>Los objetivos principales de nuestro trabajo fueron: a) estudiar el efecto del antagonismo del receptor AT1, mediante losartan, en la fibrosis pulmonar experimental, y, b) evaluar el papel de los péptidos de la angiotensina en la fibrosis pulmonar de pacientes con FPI. <br/>Para evaluar el efecto de losartan se realizaron estudios experimentales en fibrosis pulmonar inducida con bleomicina en ratas y para estudiar la función de los péptidos de la angiotensina en humanos se utilizaron biopsias de pulmón de pacientes con FPI y se comparó con tejido pulmonar sano. <br/>Los resultados de los estudios presentados y publicados demuestran: <br/><br/>1. La ANGII es un potente mediador fibrogénico pulmonar que se encuentra incrementado en pulmones de pacientes afectos de FPI.<br/><br/>2. Las células con capacidad de síntesis de péptidos de la angiotensina en pulmones de pacientes con FPI son: células epiteliales alveolares, principalmente apoptóticas, miofibroblastos y macrófagos.<br/><br/>3. La ANGII favorece la síntesis de TGF-beta1 en cultivos de fibroblastos humanos. Asímismo, TGF-beta1 induce la síntesis de ANGII. Este "feedback" positivo entre ambas moléculas puede ser crucial en la cronicidad y progresión de la FPI. <br/><br/>4. Losartan, antagonista del receptor AT1, inhibe la fibrogénesis pulmonar inducida en ratas. Esta inhibición se debe, en parte, a la activación de la síntesis de PGE2, molécula considerada antifibrótica pulmonar.<br/><br/>5. La utilización de los antagnoistas del receptor AT1 podría incluirse en futuras estrategias terapéuticas antifibróticas en pacientes con FPI.

Keywords

Fibrogénesi; Epitel·li; Alveols; Fibrosi pulmonar idiopàtica

Subjects

616.2 - Pathology of the respiratory system. Complaints of the respiratory organs

Knowledge Area

Ciències de la Salut

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