Estudio teórico de efectos del entorno en sistemas químicos

Abstract

El trabajo realizado en esta tesis doctoral tiene como objetivo mejorar las metodologías de la química teórica y computacional en la descripción de los efectos del entorno en sistemas químicos. <br/><br/>La primera parte se centra en el efecto del solvente, en concreto en el desarrollo de modelos cuánticos continuos de solvatación, y en la derivación de modelos de solvatación fraccional obtenidos a partir de métodos continuos capaces de descomponer energías libres de solvatación y de transferencia entre solventes en contribuciones asociadas a fragmentos químicos de una molécula. Esto permite obtener el perfil tridimensional de las regiones hidrofóbicas/hidrofílicas de una molécula a partir de sus contribuciones fraccionales a la solvatación, siendo esta información muy útil en el establecimiento de relaciones cuantitativas estructura-actividad para el desarrollo de nuevos fármacos, o en la definiciones de índices de similaridad hidrofóbicos, basados en la similitud de este perfil tridimensional entre dos compuestos. Con este objetivo se ha parametrizado satisfactoriamente el modelo continuo MST para la predicción de coeficientes de partición octanol/agua y de energías libres de solvatación en agua, cloroformo, tetracloruro de carbono y octanol, tanto a nivel <i>ab initio</i> HF/6-31G(d) como a niveles semiempíricos AM1 y PM3. También se ha parametrizado el modelo MST para el estudio de especies iónicas en solución. Finalmente, se ha llevado a cabo una comparación entre la respuesta electrostática obtenida a partir de diferentes modelos continuos SCRF (MST, SM5.42R y MPE), ilustrando las grandes diferencias que se pueden encontrar entre las contribuciones electrostáticas y no electrostáticas según sea el modelo usado, y poniendo así de manifiesto la estrecha relación que hay que considerar entre estas contribuciones a la solvatación y la parametrización específica de cada modelo continuo. La metodología de solvatación fraccional usada ha permitido además ilustrar la dependencia de estas contribuciones fragmentales respecto a efectos electrónicos, estéricos o tautoméricos. <br/><br/>La segunda parte de este trabajo se centra en el desarrollo de metodologías eficientes y precisas para la descripción de las fuerzas de polarización en campos de fuerzas clásicos. Se han estudiado dos metodologías, una basada en un tratamiento implícito de estas fuerzas a partir de un modelo de doble carga, que permite describir satisfactoriamente la distribución de carga de una molécula en un entorno aislado, y frente a la acción de un campo externo, respectivamente, permitiendo reproducir de forma adecuada las energías de polarización para una serie de complejos por puente de hidrógeno y catión-pi. También se ha estudiado la inclusión de los efectos de polarización mediante dipolos puntuales inducidos. En este sentido, se ha profundizado en una metodología capaz de obtener modelos distribuidos de polarizabilidades atómicas isotrópicas muy eficiente computacionalmente y que permite reproducir de forma precisa la polarizabilidad global de las moléculas para la serie de derivados bencénicos estudiados, así como la contribución de polarización en sus energías de interacción catión-pi con un catión de sodio.

<i>The objective of this work is the improvement of the methodologies available in the field of theoretical and computacional chemistry for the description of the effects of environment in chemical systems.<br/><br/>First, it is presented a set of studies on the effect of the solvent, in particular on the development of quantum continuum solvation models and the decomposition of free energies of solvation and transfer into contributions associated to chemical fragments of a molecule. In this way, it can be obtained a 3D picture of the hydrophobic/hydrophylic regions of a molecule, and this information is very valuable in the establishment of quantitative structure-activity relationships for the development of new drugs, and permits also the definition of a hydrophobic similarity index based on the the hydrophobic profile of two different compounds. The parametrization of the MST model presented is able to satisfactorily reproduce octanol/water partition coefficients and free energies of solvation in water, chloroform, carbon tetrachloride and octanol, both at the ab initio HF/6-31G(d) and semiempirical AM1 and PM3 levels of theory. The hydration of ionic species has also been revised in the framework of the MST model. Finally, a comparison of the electrostatic response obtained from different SCRF continuum models (MST, SM5.42R and MPE) is presented. A different balance between the electrostatic and nonelectrostatic contributions has been obtained from the different models, and show that it is necessary to mantain a close correspondece between each SCRF formalism and the specific details of its parametrization. Finally, the transferability of fragmental contributions to solvation has been explored.<br/> <br/>The second part of this work is aimed at the development of efficient methodologies for the description of polarization forces in classical force fields. Two methodologies has been explored. The first is based on an implicit treatment of these forces through a dual charge model, that represent the charge distribution of a molecule alone and in response to an external field, respectively. Finally, the explicit treatment of polarization effects through induced point dipoles has been studied. In particular, it has been explored an efficient methodology to obtain distributed models of atomic isotropic polarizabilities.</i>