Efecto del resveratrol en modelos murinos de envejecimiento y enfermedad de Alzheimer

Abstract

El resveratrol es un polifenol que se encuentra principalmente en la uva y el vino tinto. Además se ha demostrado que es un mimético de la restricción calórica a través de la activación de Sirtuina 1. Diversos estudios indican que la restricción calórica, y por consiguiente el resveratrol, puede incrementar la longevidad. El resveratrol aumenta la tasa metabólica, la sensibilidad a insulina, la biogénesis mitocondrial, la resistencia física y reduce la acumulación de grasas en ratones. Asimismo, el resveratrol puede ser un fármaco efectivo para prevenir la neurodegeneración asociada a la edad y mejorar los déficits cognitivos y los marcadores neuropatológicos de la enfermedad de Alzheimer (EA). En este estudio hemos analizado el efecto de una dosis baja de resveratrol administrada a través de la dieta durante 8 semanas en ratones SAMP8, un modelo de envejecimiento acelerado que presenta marcadores relacionados con la EA; y una dosis alta durante 7-10 meses en ratones SAMP8 y APP/PS1, un modelo de EA familiar. Los resultados indicaron que la dosis alta de resveratrol aumenta la esperanza de vida en SAMP8. Además, observamos un aumento en la activación de las vías de AMPK y SIRT1, junto con una reducción del déficit cognitivo y de la carga de amiloide tanto en SAMP8 como en APP/PS1. Por último, se caracterizó el estado cognitivo y los marcadores neuropatológicos de la EA en un nuevo modelo que combina las características de los ratones transgénicos APP/PS1 con un fondo génico de senescencia acelerada proveniente de los ratones SAMP8. Los resultados muestran que este nuevo modelo presenta alteraciones en las vías estudiadas, demostrando que el fenotipo de senescencia acelerada exacerba la patología amiloide y tau a edades tardías manteniendo los déficits cognitivos presentes en APP/PS1 y SAMP8.

Resveratrol is a polyphenol found primarily in grapes and red wine. It has also proven to be a caloric restriction mimetic through activation Sirtuin 1. Several studies indicate that caloric restriction and therefore resveratrol, can increase longevity. Resveratrol increases the metabolic rate, insulin sensitivity, mitochondrial biogenesis, physical endurance and reduces fat accumulation in mice. Furthermore, resveratrol may be an effective drug for preventing age-related neurodegeneration, improve cognition and decrease the neuropathological markers of Alzheimer's disease (AD). In this study we analyzed the effect of a low dose of resveratrol administered via the diet for 8 weeks in SAMP8 mice, a model of accelerated aging; and a high dose for 7-10 months in SAMP8 and APP/PS1 mice, a model of familial AD. The results indicated that high doses of resveratrol increases lifespan in SAMP8. In addition, we observed an increase in the activation of AMPK and SIRT1 pathways, along with a reduction of cognitive deficits and amyloid burden in both SAMP8 and APP/PS1. Finally, cognitive status and neuropathologic markers of AD were characterized in a new model that combines characteristics of APP/PS1 transgenic mice in a senescence-accelerated background from SAMP8 mice. The results showed that this new model presents alterations in the studied pathways, demonstrating that the phenotype of accelerated senescence exacerbates amyloid and tau pathology in later life, maintaining the cognitive deficits present in APP/PS1 and SAMP8.