Utilidad de la familia miR-200 como marcador pronóstico en dos tumores de origen endodérmico: Cáncer de Pulmón y Cáncer Colorrectal

Abstract

Durante los últimos años se ha visto que los microRNAs (miRNAs) han emergido como prometedores marcadores moleculares en múltiples tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) y el cáncer colorrectal (CRC), dos modelos tumorales de mismo origen endodérmico, que hemos estudiado en este trabajo. Los miRNAs son moléculas de RNA de 19 a 25 nucleótidos no codificantes, que inhiben la traducción a proteína. La familia miR-200 está formada por cinco miembros clasificados según su posición cromosómica en dos clúster: cluster 1 que incluye el miR-200a, miR-200b y miR-429 localizados en el cromosoma 1 y cluster 2 que incluye el miR-200c y miR-141, localizados en el cromosoma 12. Su expresión está asociada a la regulación de los procesos de la transición epitelio-mesénquima (TEM) y la transición mesénquima-epitelio (TME).

El trabajo presentado nos ha permitido valorar la utilidad de esta familia como marcador pronóstico en dos modelos tumorales diferentes y conocer así el comportamiento de cada uno de los miembros que la componen. En el estudio de muestras de pacientes de CPCNP, obtuvimos que niveles altos de miR-200c se asociaban a una menor supervivencia global (SG). Esto se mantuvo con el grupo histológico adenocarcinoma, juntamente con niveles altos de miR-141. El estudio in vitro con tres líneas celulares de CPCNP, de subtipos adenocarcinoma, H23, A-549 y HCC-44, nos permitió observar que miR-200c inducía una menor migración celular y que miR-141 reducía los niveles de la proteína KLF6, promoviendo un incremento de la secreción de VEGFA, que correlaciona con una mayor densidad de vasos en el tejido tumoral de los pacientes.

En el estudio de muestras de pacientes de CCR los niveles altos de miR-200a y miR-200c se asociaron a una mayor SG, mientras que los niveles altos de miR-429 correlacionaban con una mayor SG y supervivencia libre de enfermedad (SLF). En el grupo de pacientes tratados con fluoropirimidinas también observamos una mayor SG en aquellos casos con niveles altos de miR-200a/c/141 y miR-429. Estos resultados se mantuvieron en el grupo de pacientes con estadio II, en los que el beneficio del tratamiento con fluoropirimidinas aún no ha sido demostrado. Lo que nos permitiría determinar los pacientes susceptibles a recibir tratamiento. En este modelo tumoral se observó la participación de esta familia en la TEM y la influencia in vitro de 5-fluoracil, que se evaluó in vitro en la línea celular LOVO de CCR.

Estos resultados indican que diferentes mecanismos pueden estar involucrados en la participación de esta familia de miRNAs en la tumorogénesis y como el estudio de esta familia así como de sus moléculas dianas nos puede llevar a una mejor comprensión de los modelos tumorales y probablemente la búsqueda de terapias contra esta familia de miRNAs y utilizar estos miRNAs como arma terapéutica contra el cáncer.

MicroRNAs (miRNAs) have emerged as promising molecular markers in multiple cancers, including non-small-cell lung cancer (NSCLC) and colorectal cancer (CRC). The members of the miR-200 family of miRNAs (miR-200a/b/c, miR-141 and miR-429) are associated with the regulation of epithelial-mesenchymal transition (EMT) and mesenchymal-epithelial transition (MET).

In the present study, we have examined the role of the miR-200 family in NSCLC and CRC. We have correlated the expression of the miR-200 family members in tumor samples with patient clinocopathological characteristics and outcome and have investigated the effect on tumor cells in vitro.

In patients with NSCLC, high levels of miR-200c were associated with shorter overall survival (OS), and in the subset of patients with adenocarcinoma, high levels of miR-141 were also associated with shorter OS. In NSCLC cell lines, increased miR-200c induced less cell migration and overexpression of miR-141 led to a reduction of KLF6 and an increase of VEGF-A secretion, which correlates with a higher density of vessels in tumor tissue.

In patients with CRC, high levels of miR-200a, miR-200c and miR-429 were associated with longer OS, but only high miR-429 levels were correlated with prolonged disease-free survival (DFS). However, in the subset of stage II patients treated with fluoropyrimidines, high levels of miR-200a/c/141/429 were associated with longer OS. The benefit of treatment with fluoropyrimidines has not yet been demonstrated in stage II CRC, and our findings may help identify patients likely to benefit from fluoropyrimidine treatment. Finally, in a CRC cell line, we found that these miRNAs played a role in EMT and modulated the effect of 5-fluorouracil.

Our results indicate that different mechanisms are involved in the activity of the miR-200 family in tumorogenesis and can help in the development of new therapeutic targets and in the identification of patients most likely to benefit from treatment.