Estudio de los efectos de agentes anticolinérgicos y de inhibidores de fosfodiesterasa-5 sobre la estructura pulmonar en un modelo experimental de enfermedad pulmonar obstructiva crónica inducido por humo de tabaco en el cobayo

Abstract

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una patología prevenible caracterizada por una limitación al flujo aéreo progresiva y no completamente reversible, disnea, producción de esputo y tos crónica.

La obstrucción al flujo aéreo se asocia a un proceso inflamatorio crónico en la vía aérea y el parénquima pulmonar en respuesta a partículas nocivas o gases inhalados, en particular al humo de cigarrillo (HC) (Figura. Esta respuesta inflamatoria crónica puede inducir la destrucción del parénquima pulmonar o enfisema y alteraciones estructurales de la vía aérea pequeña al alterar los mecanismos de reparación y defensa. De esta manera, se produce limitación progresiva al flujo aéreo debido a la menor retracción elástica y aumento de la distensibilidad pulmonar. La inflamación y el estrechamiento de la vía aérea periférica también contribuyen a la limitación del flujo aéreo produciendo una disminución del volumen de aire espirado en el primer segundo de la espiración forzada (FEV1) en la espirometría forzada. Además, alteraciones en las relaciones ventilación-perfusión (VA/Q) pueden dar lugar a hipoxemia e hipercapnia en estos pacientes. Por otro lado, la inflamación inducida por el HC lleva a la hipersecreción mucosa, que también se asocia con el declive del FEV1, debida al mayor número de células caliciformes en la epitelio bronquial y al aumento de las glándulas submucosas, resultando en tos productiva que es característica de la bronquitis crónica, entidad clínica independiente.

En el curso evolutivo de la EPOC puede desarrollarse hipertensión pulmonar (HP) debida al remodelado vascular caracterizado por la hiperplasia de la capa íntima y la muscularización de arteriolas (8). Estos cambios se han atribuido a la acción directa del HC sobre el endotelio vascular, a la cual puede añadirse la vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH). Por otro lado, se postula que la perdida de lecho capilar pulmonar debido al enfisema podría contribuir al desarrollo de la HP asociada a la EPOC. También se ha demostrado infiltración por células inflamatorias y disfunción endotelial en las arterias pulmonares de pacientes con EPOC. Por su parte, la HP sostenida puede promover la hipertrofia del ventrículo derecho (VD) y llevar al desarrollo de “cor pulmonale” e insuficiencia cardiaca derecha. Los pacientes con EPOC también presentan comorbilidades a nivel sistémico, incluyendo enfermedades cardiovasculares, disfunción del musculo esquelético, y cáncer de pulmón.

Vistos los antecedentes, la presente tesis doctoral se plantea en base a las siguientes hipótesis:

1. El modelo experimental de EPOC por exposición al HC en cobayos reproduce la destrucción del parénquima y las alteraciones en la vía aérea y vasos pulmonares características de la EPOC, en los que diferentes mediadores químicos y células inflamatorias tendrían un papel fisiopatológico destacable. Por este motivo, hipotetizamos que la exposición crónica al HC producirá en cobayos un proceso inflamatorio asociado con cambios morfológicos y funciónales en las estructuras pulmonares similares a lo que se observa en los pacientes con EPOC.

2. La adecuada caracterización del modelo experimental de EPOC en cobayos permitiría su uso en la evaluación de los efectos de nuevos fármacos y dianas terapéuticas en el tratamiento de la EPOC. En este sentido, se evalúan los efectos de bromuro de aclidinio, un antagonista muscarínico de acción prolongada, y sildenafilo, un inhibidor selectivo de la PDE5.

Teniendo en cuenta todo ello, los objetivos que se plantearon en los tres artículos que conforman esta tesis doctoral fueron:

1.- Primer artículo. “Pulmonary inflammatory reaction and structural changes induced by cigarette smoke exposure in the Guinea pig.”

A) Objetivo general: Evaluar la naturaleza y características de la reacción inflamatoria en el pulmón, y su implicación en los cambios estructurales que tienen lugar a nivel pulmonar en el modelo experimental de EPOC en cobayos expuestos crónicamente al HC. B) Objetivos concretos: I. Caracterizar el tipo de células inflamatorias y su distribución en las estructuras pulmonares (vía aérea, vasos y parénquima). II. Analizar el remodelado de la vía aérea y de los vasos pulmonares. III. Evaluar la presencia de fibrosis y la aparición de enfisema en el parénquima. IV. Explorar los mecanismos que interconectan la infiltración de células inflamatorias con las alteraciones estructurales características de la EPOC. V. Establecer la importancia, el orden secuencial y la dinámica de estas alteraciones en el desarrollo de la EPOC. 2.- Segundo artículo. “Effects of Aclidinium Bromide in a Cigarette Smoke-Exposed Guinea Pig Model of Chronic Obstructive Pulmonary Disease”.

A) Objetivo general. Investigar los efectos del broncodilatador bromuro de aclidinio sobre los cambios histopatológicos y el infiltrado de células inflamatorias en los pulmones del modelo de EPOC en cobayos crónicamente expuestos al HC. B) Objetivos concretos. I. Evaluar el efecto de aclidinio sobre las alteraciones morfológicas, como potencial agente antirremodelado de la vía aérea. II. Evaluar el efecto de aclidinio sobre la infiltración de células inflamatorias en las estructuras pulmonares, como potencial agente antiinflamatorio. III. Evaluar el efecto de aclidinio sobre la función pulmonar y los signos respiratorios característicos de la EPOC, particularmente su efecto broncodilatador. IV. Evaluar el efecto de aclidinio sobre otras alteraciones típicas de la EPOC como la metaplasia de células caliciformes y el desarrollo de enfisema pulmonar. V. Explorar posibles mecanismos que interconectan los diferentes cambios observados con la administración de aclidinio.

3.- Tercer artículo. “Sildenafil in a cigarette smoke-induced model of COPD in the guinea pig”.

A) Objetivo general. Evaluar los efectos del vasodilatador sildenáfilo sobre la hemodinámica pulmonar, función endotelial, y el remodelado vascular y del parénquima, en el modelo de EPOC en cobayos crónicamente expuestos al HC. B) Objetivos concretos. I. Evaluar el efecto de sildenafilo sobre la hemodinámica pulmonar, como agente vasodilatador de la circulación pulmonar. II. Evaluar el efecto de sildenafilo sobre la hipertrofia del VD y la función endotelial de arterias pulmonares. III. Evaluar el efecto de sildenafilo sobre las alteraciones morfológicas y el remodelado vascular pulmonar, como potencial agente antiproliferativo. IV. Evaluar el efecto de sildenafilo sobre el funcionalismo respiratorio. V. Integrar posibles mecanismos que expliquen los cambios producidos con la administración de sildenafilo.