Anàlisi de l’expressió del receptor scavenger cd36 en els leucòcits: conseqüències funcionals en la inflamació

Abstract

La tesi que es presenta per optar al grau de doctor en biologia titulada: “Anàlisi de l’expressió del receptor scavenger CD36 en els leucòcits: conseqüències funcionals en la inflamació” ha estat acceptada per ser presentada per compendi de publicacions. Aquesta consta de dos articles: • Functional consequences of CD36 downregulation by TLR signals. Carlos Zamora et al. Cytokine 2012 Oct; 60(1): 257-65. • Functional consequences of platelet binding to T lymphocytes in inflammation. Carlos Zamora et al. Journal of Leukocyte Biology 2013 Sep; 94(3): 521-9. La inflamació és un conjunt de processos biològics que tenen com a finalitat comú protegir a l’organisme dels patògens i dany. Durant el procés inflamatori, intervenen diferents components cel·lulars a través de diferents receptors de membrana i citoquines proinflamatòries i antiinflamatòries. Un dels receptors involucrats en aquest procés inflamatori és el receptor scavenger CD36. En els monòcits, el CD36 és una molècula capaç de reconèixer i captar lipoproteïnes modificades, patògens, neutròfils apoptòtics i actuar com a coreceptor dels Toll-like receptors (TLRs) perquè es doni una eficient resposta inflamatòria. Fins al moment es desconeixia si els TLRs modulaven el CD36 en els monòcits i les conseqüències funcionals comportarà aquesta modulació. Per altra banda, es desconeixia si l’expressió de CD36 en limfòcits era extrínseca a ells i quines funcions podria tenir la subpoblació de limfòcits T que l’expressen. En el primer article, vam observar que els lligands de TLR2 i TLR4 disminuïen l’expressió de CD36 en la superfície de les diferents subpoblacions de monòcits, internalitzant-se cap al interior d’aquests. Aquesta, era parcialment deguda al TNFα produït en els cultius de TLRs. La reducció de l’expressió de CD36 en els monòcits va donar lloc a una disminució de la fagocitosis de neutròfils apoptòtics, un procés clau en el manteniment de l’homeòstasi en els teixits. En el segon article, vam observar que l’expressió de CD36 en una petita subpoblació de limfòcits T CD4+ era extrínseca a ells, provenint de les plaquetes unides a ells que presentaven. Aquesta subpoblació de limfòcits T CD4+ amb plaquetes unides presentava una disminució de la capacitat proliferativa i de producció de citoquines inflamatòries (IL-17 i IFNγ). En els pacients d’artritis reumatoide, s’observa un grup de pacients amb un augment de limfòcits T CD4+ amb plaquetes unides. Aquet grup de pacients van ser els que van presentar un fenotip menys sever de la malaltia, suggerint així que la unió de plaquetes als limfòcits era un mecanisme immunoregulador.

Thesis presented to obtain the degree of Biology PhD entitled: “Analysis of scavenger receptor CD36 in leukocytes: functional consequences in inflammation” has been accepted to be presented to collection of published articles. This thesis contain two articles: • Functional consequences of CD36 downregulation by TLR signals. Carlos Zamora et al. Cytokine 2012 Oct; 60(1): 257-65. • Functional consequences of platelet binding to T lymphocytes in inflammation. Carlos Zamora et al. Journal of Leukocyte Biology 2013 Sep; 94(3): 521-9. Inflammation is a set of biological processes that aim to protect from the harmful effects of pathogens and cellular damage. During inflammatory process, different cells are involved, such as monocytes and lymphocytes, through different membrane receptors and pro- and antiinflammatory cytokines. One of the receptors involved in this inflammatory process is scavenger receptor CD36. In monocytes, CD36 molecule is able to recognize and capture modified lipoproteins, pathogens, apoptotic neutrophils, and act as a coreceptor of Toll-like receptors (TLRs) to give an efficient inflammatory response. Until now, it was not known whether TLRs modulate CD36 on monocytes and functional consequences that involve modulation in these cells. Moreover, it was not known whether the expression of CD36 on lymphocytes was extrinsic to them and how this T lymphocyte CD36+ subpopulation functions. In the first article, we observed that TLR2 and TLR4 ligands decreased the expression of CD36 on the surface of different subpopulations of monocytes, internalizing towards the inside of them. This was partially due to the TNFα production after TLRs cultures. Reduced expression of CD36 on monocytes resulted in a decrease of phagocytosis of apoptotic neutrophils, a key process in the maintenance of tissue homeostasis. In the second article, we observed that CD36 expression in a small subpopulation of CD4+ T lymphocytes was extrinsic to them, deriving from platelet bind to them. This subpopulation of CD4+ T cells with bound platelets showed a decreased proliferate capacity and inflammatory cytokine production (IL-17 and IFNγ). In rheumatoid arthritis patients, we observed a group with increased CD4+ T cells with bound platelets. This group of patients was those who had a less severe phenotype of the disease, suggesting that the binding of platelets to lymphocytes was an immunoregulador mechanism.