HIV-1 immune activation induces Siglec-1 expression and enhances viral transmission in myeloid cells

Abstract

Les cèl·lules mieloides són actors clau en el reconeixement i resposta de l'hoste contra els virus invasors. Paradoxalment, després de la infecció del VIH-1, les cèl·lules mieloides també poden promoure la patogènesis viral a través de la trans-infecció, un mecanisme que promou la transmissió del VIH-1 a les cèl·lules diana a través de la captura i emmagatzematge del virus. El receptor Siglec-1 (CD169) augmenta potentment la trans-infecció del VIH-1 i es regulat per senyals immune activadores presents al llarg del curs de la infecció del VIH-1, com és l'interferó α (IFNα). Aquí demostrem que cèl·lules dendrítiques, monòcits i macròfags activats amb IFNα tenen l'habilitat de capturar i trans-infectar el VIH-1 via el reconeixement per Siglec-1 de gangliòsids presents en la membrana viral. Monòcits de pacients infectats pel VIH-1 sense tractar trans-infecten el virus via Siglec-1, però aquesta capacitat es veu disminuïda després d'un tractament antirretroviral efectiu. A més, Siglec-1 s'expressa en cèl·lules mieloides residents en teixits limfoides, on poden mediar la trans-infecció viral. Els nostres resultats suporten fermament que Siglec-1 és una mol·lècula important que pot accelerar la transmissió del VIH-1 en l'entorn multicel·lular dels teixits limfàtics, on les cèl·lules T poden contactar amb les cèl·lules mieloides. Degut a que actualment no existeix una teràpia antiviral que bloquegi la disseminació del VIH-1 mediada per Siglec-1, nosaltres hipotetitzem que el disseny d'una nova generació d'agents terapèutics dirigits a Siglec-1 poden plantejar un enfocament interessant per a reduir la propagació viral i limitar l'establiment de reservoris virals apropant-nos a una cura funcional del VIH-1. Hem seguit diferents estratègies per a obtenir un compost que bloquegi Siglec-1, hem testat compostos petits o multivalents similars a la sialillactosa i anticossos monoclonals contra Siglec-1. La optimització de aquestes estratègies ens ajudaran a identificar inhibidors potents de Siglec-1 per a complementar els tractaments antirretrovirals actuals i millorar futures estratègies terapèutiques.

Myeloid cells are key players in the recognition and response of the host against invading viruses. Paradoxically, upon HIV-1 infection, myeloid cells might also promote viral pathogenesis through trans-infection, a mechanism that promotes HIV-1 transmission to target cells via viral capture and storage. The receptor Siglec-1 (CD169) potently enhances HIV-1 trans-infection and is regulated by immune activating signals present throughout the course of HIV-1 infection, such as interferon α (IFNα). Here we show that IFNα-activated dendritic cells, monocytes and macrophages have an enhanced ability to capture and trans-infect HIV-1 via Siglec-1 recognition of viral membrane gangliosides. Monocytes from untreated HIV-1-infected individuals trans-infect HIV-1 via Siglec-1, but this capacity diminishes after effective antiretroviral treatment. Furthermore, Siglec-1 is expressed on myeloid cells residing in lymphoid tissues, where it can mediate viral trans-infection. Our results strongly support that Siglec-1 is an important molecule that could accelerate HIV-1 transmission in the crowded cellular environment of lymphatic tissues, where many T-cells can contact myeloid cells. Since no current antiviral therapy blocks Siglec-1-mediated viral dissemination, we hypothesize that designing a novel generation of therapeutic agents against Siglec-1 could pose an interesting approach to reduce viral spread and limit the settlement of viral reservoirs, bringing us closer to a functional cure of HIV-1. We have followed different approaches to obtain Siglec-1 blocking compounds and tested small or multivalent sialyllactose-like compounds and mAbs against Siglec-1. Optimization of these approaches will aid to identify potent Siglec-1 inhibitors to complement current antiretroviral treatments and enhance future therapeutic strategies.