Role of progranulin in humoral immunity

Abstract

Human spleen is continually exposed to blood-borne antigens derived from autologous apoptotic cells and commensal bacteria. This chronic stimulation of the marginal zone (MZ) results in the generation of a steady-state antibody response that occurs under non-inflammatory conditions. Immunoregulatory signals, still poorly understood, are required to avoid continuous inflammation. Our group identified a population of splenic neutrophils called B cell-helper neutrophils (NBH cells) that contribute to the induction of steady-state antibody responses in the MZ1. NBH cells express B cell-activating and immunoregulatory factors, including progranulin (PGRN). PGRN is an anti-inflammatory protein highly expressed at sites constantly exposed to antigens. It was shown to regulate several processes, including embryogenesis, neuronal survival, and wound repair. However, the role of PGRN in the immune response is still largely unknown. Here we show that PGRN actively participates in the pre-immune and post-immune responses against splenic microbial antigens, regulating the frequency and/or function of innate and adaptive immune cells such as neutrophils, dendritic cells, T and B cells. These findings suggest that PGRN functions as an endogenous adjuvant that may facilitate the development of novel strategies for modulating protective immune responses against invading pathogens.

El bazo humano está continuamente expuesto a antígenos provenientes de la sangre derivados de células apoptóticas autólogas y bacterias comensales. Esta estimulación crónica de la zona marginal (ZM) resulta en la generación de una respuesta de anticuerpos que se produce de forma fisiológica bajo condiciones no inflamatorias. Para evitar la inflamación continua, se requieren señales inmunorreguladoras, todavía poco conocidas. Nuestro grupo identificó una población de neutrófilos esplénicos llamada neutrófilos ayudantes de células B (células NBH)1 que contribuyen a la inducción de anticuerpos en la ZM en condiciones fisiológicas. Las células NBH expresan factores activadores de las células B y factores inmunorreguladores, incluyendo progranulina (PGRN). PGRN es una proteína antiinflamatoria altamente expresada en lugares constantemente expuestos a antígenos. Regula varios procesos, incluyendo la embriogénesis, la supervivencia neuronal, y la reparación de heridas. Sin embargo, el papel de PGRN en la respuesta inmune sigue siendo en gran medida desconocido. En este estudio demostramos que PGRN participa activamente en las respuestas pre- y post-inmunes contra antígenos microbianos en el bazo, regulando la frecuencia y / o la función de células inmunitarias innatas y adaptativas como neutrófilos, células dendríticas, células T y B. Estos hallazgos sugieren que PGRN actúa como un adyuvante endógeno que puede facilitar el desarrollo de nuevas estrategias para modular la respuesta inmunitaria protectora contra patógenos invasores.