Análisis de control de preparados farmacéuticos mediante técnicas analíticas de espectroscopía vibracional

Abstract

La tendencia actual en el control de calidad farmacéutico va dirigida hacia que los fabricantes tengan un mayor entendimiento del proceso de manufactura, de forma que la calidad del producto se construya a lo largo de este, y no solo se evalúe en el producto terminado. En este sentido las espectroscopías en el infrarrojo cercano y Raman son aptas para implementarse en esta nueva perspectiva del control farmacéutico. El material objeto de estudio durante esta tesis fueron los comprimidos farmacéuticos, la forma de administración oral más común. Una ventaja de las técnicas mencionadas antes es que el análisis es no destructivo, y es mucho más rápido en comparación a un método tradicional por cromatografía. En este último generalmente se procesa el comprimido completo, mientras que en las técnicas espectroscópicas lo que se conoce a priori es el área irradiada, pero poco puede predecirse respecto a la profundidad de la cual se obtiene el espectro. Esto se traduce en que pueden haber problemas debido al submuestreo en el análisis de cada comprimido. Durante esta tesis se realizaron varios trabajos en los que se determinó el impacto del error de muestreo al seguir prácticas de registro de espectros comunes y viables en términos prácticos. Se hizo un trabajo para un material de composición homogénea, del cual la Teoría de Muestreo predice que su análisis está libre de problemas relacionados con el muestreo; y en orden de complejidad creciente, otro con mezclas binarias, un material típico en estudios de Teoría de Muestreo, para el cual se prepararon unos comprimidos hipotéticos que están en el límite de la dosis baja, pero que únicamente contienen dos compuestos. Comúnmente cuando se habla de "situaciones límite" en los análisis que utilizan técnicas espectroscópicas, se hace mención del bajo porcentaje en peso en el cual se encuentra el analito. Como parte de esta tesis se puso a prueba este concepto para la irradiación mediante láser de las mediciones por espectroscopía Raman, donde el factor tamaño de partícula estaba altamente controlado en los comprimidos preparados. Todos los hallazgos encontrados en estos estudios, se utilizaron para un estudio comparativo realizado con 4 espectrómetros Raman (los cuales operaban en modo retrodispersión o transmisión), y un instrumento NIR con el que se realizaron mediciones por reflectancia difusa y transmitancia, en el cual se desarrollaron diferentes modelos de calibración para el análisis del contenido de ingrediente activo (API por sus siglas en inglés) de dos medicamentos comerciales de baja dosificación. Los resultados obtenidos son la suma de las diferencias debidas a la naturaleza intrínseca de las mediciones en modo retrodispersión y transmisión, de las diferentes áreas irradiadas, y de las dimensiones de los distintos comprimidos con los cuales se prepararon los conjuntos de calibración, y de los comprimidos analizados cuantitativamente. Todos estos factores tienen que ver con la cantidad de material muestreado, y con la calidad de los espectros luego de la selección de ciertos parámetros de adquisición. Posteriormente los valores determinados por estas técnicas se evaluaron siguiendo la prueba incluida actualmente en las farmacopeas. Uno de los comprimidos comerciales investigados posee unas ranuras grabadas en una de sus caras, las cuales en la práctica se usan para obtener dosis de menor concentración (mitad o cuarto de comprimido). La FDA publicó en 2013 una guía sobre comprimidos ranurados, en la cual se propone una estrategia para la evaluación de los posibles fragmentos que se pueden obtener luego de su división, y como parte de esta tesis se ha propuesto la espectroscopía Raman para la determinación del contenido de API en estos posibles fragmentos. Los valores predichos para estos se evaluaron siguiendo la guía de la FDA.

The current trend in pharmaceutical quality control is aimed at increasing manufacturers’ understanding of the production process, so that the quality of the product is built throughout the manufacturing process, instead of being only assessed on the ended product. In this sense, near infrared and Raman spectroscopy are suitable to be implemented on this new regulatory frame. The material under study along this thesis were pharmaceutical tablets, the oral administration form most widely used. Important advantages of the aforementioned techniques are that the analysis is non-destructive, and takes much less time in comparison with the traditional chromatographic methods. About the latter, the whole tablet is processed in most cases; then on the other hand, when considering spectroscopic techniques only the irradiated area can be known a priori, but it is difficult to predict the depth from which the spectrum will be obtained. This means that problems related to subsampling issues may appear when analyzing each tablet. Throughout this thesis several works were carried out in which the goal was to determine the impact of sampling error in several strategies for recording spectra that can be considered common and feasible in practice. A study using a homogeneous composition material was performed. This kind of materials are free of sampling issues according to the Theory of Sampling. Then moving to a more complex situation, another study using binary mixtures was carried out. This a very common material in Theory of Sampling research, and for this study several hypothetical tablets were prepared, that have an active pharmaceutical ingredient (API) close to or in the low-dosage, but that only contain two components. Commonly when referring to “limit situations” in the analyzes that use spectroscopic techniques, the low percentage (in weight) that is being analyzed is highlighted. As part of this thesis this concept was tested for Raman spectroscopy, and for the experiments performed the size of the particles used in the mixtures was totally under control. Finally all the findings from studies mentioned above, were used for a comparative study carried out with 4 different Raman spectrometers, operating in backscatter or transmission mode, and a NIR instrument suitable for measurements by diffuse reflectance and transmittance; in all of them several calibrations models were created for the analysis of API content, for two low-dosage commercial tablets. The results obtained are the sum of the differences due to the intrinsic nature of the backscatter and transmission mode measurements, different irradiation areas, and the dimensions of the different tablets that were used for the preparation of calibration sets, as well as from the tablets that were quantitatively analyzed. All these factors have to do with the amount of sampled material, and with everything related to the quality of the spectra acquired for a selected combination of parameters. Subsequently the values determined by the spectroscopic techniques were used to assess API content per tablet according to the current test included in the pharmacopoeias. One of the commercial tablets analyzed has grooves engraved on one of the faces, that in practice are used to obtain lower concentration doses (either half o quarter of tablet). The FDA published a Guidance in 2013 for scored tablets, in which it is proposed a strategy for assessing the possible fragments that can be obtained after splitting, and as part of this thesis, Raman spectroscopy was proposed for the determination of API content in the possible fragments. The values predicted were assessed following FDA Guidance.