Análisis de la expresión de las moléculas relacionadas con el complejo principal de histocompatibilidad de clase I gen A (MICA) y de NKG2D como respuesta al estrés celular en el cáncer urotelial de vejiga

Abstract

INTRODUCCIÓN: MICA (Major histocompatibility complex I Chain related proteins to gen A) se expresa como respuesta al estrés celular en procesos neoplásicos, inflamatorios, infecciones virales y enfermedades autoinmunes. MICA es reconocida por el receptor NKG2D (Natural-Killer Group 2, member D), que es el más potente de sus ligandos. La expresión de MICA en las células tumorales como mecanismo de defensa innato al daño oxidativo del DNA y su reconocimiento por la célula NKG2D+, precipitan una serie de respuestas hasta que la célula que expresa MICA es destruida. Así, la expresión de MICA y de NKG2D puede jugar un papel importante en el control inmunológico de los tumores. En la literatura existen pocos trabajos que relacionen la expresión de MICA con el cáncer urotelial vesical.

OBJETIVOS: Evaluar el nivel de expresión tisular de MICA y NKG2D en el carcinoma urotelial de vejiga no músculo invasivo y estudiar la relación con las características clínico patológicas del tumor y su utilidad como factor pronóstico independiente de recidiva y progresión. De manera complementaria, analizar las subpoblaciones de linfocitos T, histiocitos y células cebadas en el tumor vesical, su relación con la expresión tisular de MICA y NKG2D, así como el impacto que el perfil de estas subpoblaciones celulares inflamatorias puede tener sobre la historia natural del tumor.

MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo de 175 pacientes consecutivos diagnosticados de tumor vesical primario en el período 1998-2003 (edad media de 68 años, 85% varones). Se han construido tres microarray de tejido y se ha determinado mediante inmunohistoquímica la expresión de las moléculas MICA y NKG2D. Así como de CD4, CD8, CD56, CD68, CD34, CD117 y CD15.

RESULTADOS: De las características clínico patológicas sólo el género femenino, el hábito tabáquico y la edad demostraron ser un factor asociado a bajos niveles de NKG2D. Tras un seguimiento medio de 78 meses, la expresión elevada de MICA se relaciona con un mayor riesgo de recidiva en el análisis de regresión logística (OR:6.777 [2.861-16.053];p<0.001). NKG2D tiene una relación inversamente proporcional con su ligando MICA, mayores niveles de NKG2D se relacionan con un menor riesgo de recidiva (OR:3.86 [0.153-0.976];p=0.044). En cuanto a la progresión tumoral solo NKG2D demostró ser un factor protector (OR:0.161 [0.003- 0.875];p=0.034).

CONCLUSIONES: La expresión de MICA puede predecir el riesgo de recidiva en los tumores vesicales no músculo invasivos. Niveles elevados de NKG2D se relacionan con una menor recidiva tumoral. Son necesarios más estudios para valorar el papel de estas moléculas como diana terapéutica. La cantidad de células CD68+ entre las células tumorales se asocia, también de manera significativa, a mayor probabilidad de recidiva tumoral. La expresión homogénea de CD15 en el tumor y la cantidad de CD117+ en el estroma tumoral se relacionan de manera independiente con menores valores de expresión de NKG2D. Este conjunto de datos no se encuentra reflejado en la literatura previa sobre el cáncer de vejiga y constituye una nueva evidencia adicional de la importancia de los mecanismos de inmunidad innata y de la inflamación en la biología de este tumor.

INTRODUCTION & OBJECTIVES: Major histocompatibility complex (MHC) class I chain-related protein A (MICA) are rarely detectable on the surface of healthy cells, but they can be upregulated by cellular malignant transformation, viral infection and cellular stress. MICA is the main ligand of Natural-Killer Group 2, member D (NKG2D) receptor expressed on natural killer, CD8+T cells and on γδ-T cells. The expression of MICA is an innate immune response to oxidative DNA damage and its recognition by the NKG2D+ cell generates a series of responses until the cell expressing MICA is destroyed. In non muscle-invasive bladder cancer (NMIBC), rates of recurrence can be as high as 78% within 5yr and rates of progression can be as high as 45%. The purpose of this study was to assess the role of the expression of MICA and NKG2D in urothelial NMIBC, and the relationship with clinicopathological characteristics and its potential utility as an independent prognostic factor for recurrence and progression.

METHODS: This is a retrospective analysis of 175 consecutive patients (median age 68 yr, 85% male) with primary urothelial NMIBC between 1998-2003. Representative paraffin blocks from each patient were used to construct three TMAs. IHC staining for MICA and NKG2D was performed. Univariate analysis and multivariate Cox regression were used to identify predictors of recurrence and progression. The recurrence-free survival rate and the progression-free survival rate were estimated using the Kaplan-Meier method.

RESULTS: With a median follow-up of 78 months, the rate of recurrence was 50.9%. High expression of MICA is associated with a significantly increased risk of recurrence (OR:6.777 [2.861- 16.053];p<0.001). There was no correlation between NKG2D expression and clinicopathological characteristics, except for age, gender and smoking. High NKG2D expression was associated with lower recurrence rates (OR:3.86 [0.153- 0.976];p=0.044). NKG2D expression is a protective factor of progression (OR:0.161 [0.003- 0.875];p=0.034).

CONCLUSIONS: A high expression of MICA can predict recurrence in patients with NMIBC. However, further studies are needed to assess the role of MICA-NKG2D as a therapeutic target.