Amide Formation via Ni-Catalyzed Reductive Coupling Reactions with Isocyanates

Abstract

Recentment, les reaccions d’acoblament creuat entre electròfils s’han posicionat com a potents alternatives a les reaccions clàssiques d’acoblament creuat entre electròfils orgànics i nucleòfils organometàl•lics. Aquests acoblaments reductius presenten nombrosos avantatges degut a que utilitzen compostos de partida simples i fàcilment assequibles que eviten la necessitat de sintetitzar espècies organometàl•liques sensibles a la humitat i a l’oxigen. Com a conseqüència, els protocols experimentals són pràctics i les condicions de reacció són suaus. A causa de la ubiqüitat de les amides en molècules biològicament actives tals com pèptids, agroquímics, productes farmacèutics o materials sintètics, s’ha impulsat un continu desenvolupament de nous mètodes eficients basats en la síntesis d’amides. La present tesis doctoral, està centrada en el desenvolupament de nous acoblaments reductius creuats catalitzats per níquel per la síntesis d’amides utilitzant isocianats com a sintons. Concretament, es presenta i es desenvolupa un nou protocol destinat a la síntesis d’amides alifàtiques a partir de bromurs d’alquil primaris, secundaris i terciaris combinats amb isocianats d’aril o d’alquil. Tanmateix, s’inclou el desenvolupament d’una metodologia per la hidroamidació altament diastereoselectiva d’alquins ans isocianats per la formació d’acilamides. Aquest protocol utilitza bromurs d’alquil com a font per la formació d’hidrurs in situ. Finalment, es presenta una discussió dels resultats preliminars sobre l’amidació regiodivergent, retentiva i remota de bromurs d’alquil secundaris inactius. Les transformacions desenvolupades aquí constitueixen nous mètodes per la síntesi d’amides mitjançant la formació d’enllaços C-C catalitzada per metalls i es caracteritza per les condicions suaus, l’ampli abast de la reacció, la seva excel•lent regioselectivitat i alta tolerància amb diversos grups funcionals.

Recientemente, las reacciones de acoplamiento cruzado entre electrófilos se han posicionado como potentes alternativas a las reacciones clásicas de acoplamiento cruzado entre electrófilos orgánicos y nucleófilos organometálicos. Dichos acoplamientos reductivos ofrecen numerosas ventajas, ya que utilizan compuestos de partida simples y fácilmente asequibles que evitan la necesidad de sintetizar especies organometálicas sensibles a la humedad y al oxígeno. Debido a ello, los protocolos experimentales son prácticos y las condiciones de reacción suaves. La ubiquidad de las amidas en moléculas biológicamente activas tales como péptidos, agroquímicos y productos farmacéuticos, así como en materiales sintéticos, impulsa continuamente el desarrollo de nuevos métodos para la síntesis eficiente de amidas. La presente Tesis Doctoral, se centra en el desarrollo de nuevos acoplamientos reductivos cruzados catalizados por níquel para la síntesis de amidas, utilizando isocianatos como el sintón correspondiente a la amida. Específicamente, se presenta un nuevo protocolo para la síntesis de amidas alifáticas a partir de bromuros de alquilo primarios, secundarios y terciarios en combinación con isocianatos de arilo y alquilo. Asimismo, se incluye el desarrollo de una metodología para la hidroamidación altamente diastereoselectiva de alquinos con isocianatos para la formación de acrilamidas. Dicho protocolo utiliza bromuros de alquilo como fuentes suaves para la formación de hidruros in situ. Finalmente, se discuten resultados preliminares sobre la amidación regiodivergente, retentiva y remota, de bromuros de alquilo secundarios inactivados. Las transformaciones desarrolladas aquí constituyen nuevos métodos para la síntesis de amidas mediante la formación de enlaces C-C catalizada por metales y se caracterizan por sus condiciones suaves, su amplio alcance de reacción, su excelente regioselectividad y alta tolerancia a diversos grupos funcionales.

Recently, cross-electrophile couplings have become powerful alternatives to classical cross-coupling reactions that are based on nucleophile/electrophile regimes. Starting from readily available building blocks, reductive couplings are practical and mild protocols that circumvent the use of moisture and air-sensitive organometallic species. The ubiquity of amides in biologically relevant molecules such as peptides, agrochemicals and pharmaceuticals, as well as in polymers, continually prompts the design of novel methods for amide synthesis. This Doctoral Thesis focuses on the development of novel nickel-catalyzed reductive protocols for the synthesis of amides using isocyanates as the amide synthon. Specifically, we have discovered a novel protocol for the synthesis of aliphatic amides from primary, secondary and tertiary alkyl bromides in combination with aryl and alkyl isocyanates. A methodology for the highly diastereoselective hydroamidation of alkynes with isocyanates to afford acrylamides has been developed, with alkyl bromides used as in situ and mild hydride sources. Finally, efforts towards the regiodivergent retentive and chain-walking amidation of unactivated acyclic secondary alkyl bromides are discussed. The transformations developed herein are characterized by their mild conditions, wide substrate scope and excellent chemo- and regioselectivity, and constitute novel methods for the formation of amides via metal-catalyzed C—C bond formation.