Oscilaciones lentas en la red cortical alterada: una caracterización de los modelos murinos 3xTg-AD, SAMP8 y Fmr1KO

Abstract

A lo largo de esta tesis se han utilizado las oscilaciones lentas (SO), que emergen durante el sueño de onda lenta y bajo el efecto de ciertos tipos de anestesia, como paradigma para detectar alteraciones funcionales en la corteza de varios modelos murinos de la Enfermedad de Alzheimer (AD) y el Síndrome X Frágil (FXS), para monitorizar la progresión de su enfermedad, y para evaluar la efectividad de dos intervenciones terapéuticas. La caracterización detallada de los parámetros de las SO en varias áreas corticales de los modelos de la AD 3xTg-AD y SAMP8 mostró que dichos parámetros se alteran de manera muy similar en ambos modelos, de un modo que es consistente con una red cortical menos excitable en estos animales. Los parámetros de las SO registradas cerca de las placas de β-amiloide en el modelo APP/PS1 también se alteraron de un modo que sugiere una reducción de la excitabilidad de la neuronas que se encuentran a su alrededor. La realización de ocho semanas de ejercicio físico voluntario en los animales SAMP8 de 7 meses de edad no consiguió cancelar las diferencias que presentaban respecto a los animales control, pero atenuó los efectos de la edad sobre algunos parámetros de la oscilación lenta en ambos grupos, que después de hacer ejercicio presentaron valores más parecidos a los de los 5 meses de edad. Los cambios detectados en el modelo del FXS Fmr1KO fueron contrarios a los detectados en los modelos de la AD, y consistentes con una red cortical hiperexcitable, cambios que fueron revertidos por la subexpresión del receptor cannabinoide CB1, que restauró las diferencias que se habían encontrado entre los animales control y Fmr1KO no tratados. El trabajo realizado en esta tesis debe ser relevante para obtener un fenotipo de red en estos modelos animales, que puede ser contrastado con el que está presente en humanos, pero también puede aportar indicios sobre los mecanismos subyacentes a la actividad de red alterada, que podría estar contribuyendo a los déficits cognitivos característicos de la Enfermedad de Alzheimer y el Síndrome X Frágil.

The slow oscillation (SO) is a rhythmic cortical pattern that emerges during slow-wave sleep and under the effect of certain types of anesthesia. In this Thesis, we used this pattern as a paradigm to 1) identify functional alterations in the cerebral cortex of several mouse models of Alzheimer’s disease (AD) and the Fragile X Syndrome (FXS), 2) to monitor the progression of these diseases, and 3) to evaluate the effectiveness of two therapeutic interventions. Slow oscillations were recorded in different cortical areas of these mouse models, and several parameters of this rhythmic pattern were quantified and compared between them and control groups. The parameters of the SO were similarly altered in 3xTg-AD and SAMP8 mouse models of AD, in a way that suggests a reduced excitability of the cortical network. In addition, these parameters were also altered in the vicinity of amyloid- β plaques in the APP/PS1 mouse model of AD, suggesting a reduced excitability of the neurons located around them. The realization of eight weeks of voluntary physical exercise on 7-month-old SAMP8 animals failed to cancel the differences between them and control animals, but attenuated the effects of aging on some parameters of the SO in both groups, showing similar values to those observed at 5 months of age. Changes in the SO parameters detected in Fmr1KO mouse model of FXS occurred in the opposite way to those detected in the AD mouse models, and were suggestive of a hyperexcitable cortical network. Those changes in the Fmr1KO mouse model were reverted by genetic partial blockade of CB1 cannabinoid receptors, which restored the differences between control and untreated Fmr1KO animals. The work conducted in this Thesis may be relevant to obtain a network phenotype in these animal models, which can be contrasted with that present in humans. Also, it provides clues about the mechanisms underlying the altered network activity, which could be contributing to the cognitive deficits present in the AD and FXS pathological conditions.