Simulación molecular aplicada a inhibidores de 11β hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y efecto de temperatura en Citoglobina

Abstract

Esta tesis doctoral contempla dos objetivos. El primero consiste en el estudio de relaciones estructura-actividad en diseño de fármacos, que en su mayoría incluyen el grupo adamantano debido a sus propiedades estructurales y fisicoquímicas, sobre la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. El interés en dicho enzima obedece al papel que desempeña en el contexto de enfermedades metabólicas como la diabetes y el síndrome metabólico, además de proporcionar un nuevo enfoque en el tratamiento de las disfunciones cognitivas relacionadas con la edad, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Así, en la tesis se describen las aproximaciones realizadas para el diseño de compuestos implicados en la inhibición de dicho enzima desde la perspectiva del trabajo realizado en modelización molecular y estudio del modo de unión de los inhibidores propuestos. Dicha investigación ha sido realizada en colaboración con diversos Departamentos, entre ellos el de Farmacología, Toxicología y Química Terapèutica de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universidad de Barcelona, donde se llevó a cabo la síntesis de los compuestos, obteniéndose resultados prometedores para diferentes conjuntos de compuestos.

El segundo objetivo se centra en el estudio del proceso de migración de ligandos en globinas concretamente en el caso particular de citoglobina, cuarto miembro de la familia de la globinas. El interés principal ha radicado en el estudio mediante trabajos de modelización molecular del efecto que provoca la temperatura en el transporte de ligandos sobre citoglobina. En particular, se ha examinado la relación entre estructura, dinámica y función comparando la citoglobina humana con la del pez Chaenocephalus aceratus y Dissostichus mawsoni haciendo énfasis en la influencia de la temperatura sobre la topología de sus cavidades internas. Asimismo, también se realizó un análisis cualitativo sobre la migración de O2 a través de los diferentes sistemas estudiados. Dicho estudio ha puesto en evidencia la vital importancia del enlace (o la ausencia del mismo) de hidrógeno entre la serina 30 y el triptófano 151 como factor clave en la estabilidad de la proteína y la formación, tamaño y continuidad de sus canales.

This doctoral thesis has two objectives. The first is the study of structure-activity relationships in drug design, which mostly include the adamantane group due to its structural and physicochemical properties, on the enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. The interest in this enzyme is due to the role that it plays in the context of metabolic diseases such as diabetes and metabolic syndrome, and provides a new approach in the treatment of age-related cognitive dysfunctions, including Alzheimer's disease. Accordingly, the thesis describes the approximations made for the design of compounds involved in the inhibition of this enzyme from the perspective of the work done in molecular modeling and of the predicted binding mode of the proposed inhibitors. This research has been carried out in collaboration with several Departments, among them Pharmacology, Toxicology and Therapeutical Chemistry of the Faculty of Pharmacy and Food Sciences of the University of Barcelona, where the synthesis of the compounds was carried out, obtaining promising results for different sets of compounds.

The second aim involves the study of the migration process of ligands in globins focusing on the particular case of cytoglobin, fourth member of the globin family. The main interest has been focused in the study, by means of molecular modelling, of the effect of temperature on the transport of ligands in cyoglobin. The relationship between structure, dynamics and function has been examined by comparing human cytoglobin with the Chaenocephalus aceratus and Dissostichus mawsoni, with emphasis on the influence of temperature on the topology of its internal cavities. A qualitative study on the migration of O2 through the different systems was also carried out, disclosing the vital importance of hydrogen bonding (or lack thereof) between serine 30 and tryptophan 151 as a key factor in the stability of the protein and the conformation, size and continuity of its internal tunnel cavities.