Optimització del tractament oncològic pel pacient amb càncer colorectal metastàtic RAS natiu

Abstract

El tractament de quimioteràpia associada a fàrmacs anti-EGFR representa un estàndard de tractament oncològic per a un subgrup de pacients amb Càncer colorectal metastàtic (CCRm). Malgrat això, no tots el pacients que reben aquesta combinació se’n beneficien plenament. És per tant del nostre interès, i justificació d’aquesta tesi, optimitzar l’ús d’aquest recurs terapèutic. En la cerca d’aquest objectiu van promoure tres assajos clínics. En un primer assaig, la nostra estratègia per optimitzar l’ús dels agents anti-EGFRs va ser substituir la pauta d’administració estàndard setmanal de cetuximab per una d’administració bisetmanal. Hem liderat un estudi fase II multicèntric a nivell nacional, l’estudi OPTIMIX, amb l’objectiu d’avaluar resultats en termes de supervivència i seguretat per un esquema de tractament de quimioteràpia més cetuximab bisetmanal i poder comparar-ne els resultats amb històrics previs amb pauta setmanal. Vam objectivar per la pauta bisetmanal una taxa de resposta del 60%, una mitjana de supervivència lliure de progressió de 10.1 mesos i una mitjana supervivència global 20.8 mesos. Tots aquests resultats són similars als reportats per la pauta de cetuximab en règim setmanal en estudis previs. Així mateix van descriure un perfil de toxicitat amb la pauta bisetmanal similar al descrit per la pauta setmanal convencional. En els darrers anys s’han descrit biomarcadors pronòstics i predictius de resposta a tractaments anti-EGFRs que s’han incorporat a les guies de pràctica clínica. Amb ells podem seleccionar bons candidats a tractaments anti-EGFRs, com ho són els pacients RAS-wild type, però no tots aquests pacients es beneficien plenament d’un tractament amb quimioteràpia associada a un tractament anti-EGFR. Per tant, ens calen més biomarcadors. Amb l’objectiu de millorar la selecció dels candidats a teràpia anti-EGFR vam avaluar com a nou biomarcador, la coexpressió de p-IGF-1R i de MMP-7 de forma prospectiva en el marc de 2 assajos prospectius fase II multicèntrics nacionals. Són l’estudi PULSE-panitumumab i l’estudi POSIBA-cetuximab en que cetuximab va ser administrat en pauta bisetmanal d’acord als resultats de l’estudi OPTIMIX, entre d’altres. La doble positivitat per p-IGF-1R i de MMP-7 es va associar a una disminució de SLP i SG en l’estudi POSIBA de quimioteràpia associada a cetuximab bisetmanal (HR: 1.39, p=.20). En contraposició, es va associar a un augment de SLP i SG en l’estudi PULSE de FOLFOX més panitumumab (HR: 0.33; p=.0017). Posant els resultats en perspectiva i en primer lloc, els resultats de SLP presentats en la segona publicació d’aquesta tesi per la pauta de quimioteràpia més cetuximab bisetmanal estan en consonància amb els resultats del nostre primer estudi (estudi OPTIMIX). En segon lloc, cal destacar que la doble positivitat per p-IGF-1R i de MMP-7 s’associa a una disminució de SG quan els pacients reben quimioteràpia més cetuximab bisetmanal. Es confirmen així els resultats d’un estudi previ del grup. Finalment, els nostres resultats suggereixen que hi ha un benefici en SG pel subgrup que no coexpressa p-IGF-1R i de MMP-7 (No-DP) quan són tractats amb FOLFOX més cetuximab bisetmanal així com en el subgrup que sí coexpressa p-IGF-1R i de MMP-7 (DP) quan són tractats amb FOLFOX més panitumumab. La disparitat de resultats probablement té una explicació biològica, que és discutida en aquesta tesi. A la llum dels resultats publicats en aquesta tesi considerem que la pauta bisetmanal de cetuximab és un nou estàndard per l’administració d’aquest agent anti-EGFR en CCRm. Fruit del nostre treball de recerca, considerem la coexpressió de p-IGF-1R i MMP-7 com un potencial biomarcador pronòstic i predictiu per tractaments anti-EGFRs que ens pot permetre optimitzar l’ús dels agents anti-EGFRs.

The current thesis is based on 2 articles published in a scientific journal. The objective of our research was the optimization of the oncological treatment for RAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. In our first publication, we determined the efficacy of a biweekly administration schedule of cetuximab compared to a weekly schedule. We expected that the biweekly schedule would be more convenient and equally efficient. After leading a multicenter phase II study, we were able to demostrate a similar tumor response rate (around 60%) and tumor progression-free survival, both for the biweekly schedule and the weekly regimen. The weekly schedule has been the most frequently used in common practice. Our results have change the standard of care of many healthcare centers that nowadays prefer the biweekly schedule over the weekly cetuximab administration.

In our second publication, our goal was to determine which patients could benefit most from an anti-EGFR treatment. For this purpose, we evaluated the co-expression of p-IGF-1R and MMP-7, also called Double Positive (DP), as a biomarker of response to anti-EGFR drugs. We designed two phase II multicenter clinical trials, the POSIBA and de PULSE trials to evaluate our biomarker. We published a joint analysis result of both studies. We analyzed 67 patients in the PULSE trial and 181 patients in the POSIBA trial. Response rates and PFS were similar between groups in both studies. DP was associated with prolonged OS in PULSE-panitumumab trial (HR: 0.23; p=.0004) and with shorter OS in POSIBA-cetuximab trial (HR: 1.67; p=.07). We were able to report that the coexpression of p-IGF-1R and MMP-7 is a biomarker of poor prognosis and poor response for cetuximab. In contrast, is a potential biomarker of good response for panitumumab. The biological basis that can justify these results was discussed and our proposal is to carry out a study to confirm our results.