Towards improving lymphangioleiomyomatosis care : a study of biomarkers and therapies

Abstract

LAM is a rare metastasizing and destructive disorder of the lung. The disease is caused by cells carrying mutations in the TSC1/2 genes, but the tissue of origin of diseased cells remains unknown. The standard of care for LAM is the inhibition of mTOR with sirolimus. The standard of care for LAM is the inhibition of mTOR with sirolimus. However, the therapy has variable tolerability. LAM diagnosis and monitoring can be challenging due to the heterogeneity of symptoms. In this thesis, we aimed to provide evidence for improving LAM care through the identification of useful biomarkers and exploration of novel therapeutic approaches. In parallel, we also studied disease origin. At the level of biomarkers, the major histamine-derived metabolite MIAA has been found to be more abundant in LAM plasmas. Combined studies of LAM lung tissues and cell models showed enhanced monoamine metabolism and histamine-mediated signaling. In addition, the inhibition of these two pathways decreased LAM tumorigenesis in mouse models. The results of this thesis may help improve the diagnostic process, clinical monitoring and therapeutic management of LAM patients.

LAM es un trastorno pulmonar raro, destructivo y metastásico. Esta enfermedad está causada por células que tienen mutaciones en los genes TSC1/2 cuyo origen sigue siendo desconocido. El tratamiento de LAM consiste en la inhibición de mTOR con sirolimus. Sin embargo, esta terapia presenta una tolerabilidad variable. El diagnóstico de LAM y su monitorización puede ser un desafío ya que los síntomas son muy heterogéneos. En esta tesis, nuestro objetivo era mejorar la atención de LAM a través de la identificación de biomarcadores y la exploración de nuevos enfoques terapéuticos. Paralelamente, también estudiamos el origen de la enfermedad. En cuanto a los biomarcadores, el principal metabolito derivado de la histamina MIAA estaba aumentado en el plasma de pacientes de LAM. Estudios combinados de tejidos pulmonares y modelos celulares mostraron un aumento en el metabolismo de las monoaminas y en la vía de señalización de la histamina. Además, la inhibición de estas dos rutas redujo la tumorogénesis de modelos LAM de ratón. Los resultados de esta tesis podrían ayudar a mejorar el diagnóstico, la monitorización y el tratamiento de las pacientes de LAM.