Complementary synthesis of organoboranes to populate the chemical functionality to a given area of biomedical interest

Abstract

Aquesta tesi està relacionada amb el desenvolupament de noves metodologies per la incorporació de grups borilo en compostos amb propietats potencialment interessants en el camp biomèdic. Amb aquest objectiu, en la present tesi s'han utilitzat reactius de bor-sofre, reactius geminals-diborilats o el reactiu diborà disponibles comercialment com el B2pin2 que és el més comunament utilitzat. L'àmplia varietat de reactius que contenen bor ha permès el desenvolupament de noves rutes per proporcionar productes cíclics d'alt interès. L'accés a aquestes molècules de gran funcionalitat es pot aconseguir a través de dues vies principals: mitjançant deborilació o per ciclació borilativa. El primer mètode està relacionat amb el capítol 3, en el qual la deborilació pot realitzar-se mitjançant l’addició d’una base, per reaccionar amb un electròfil, donant accés a molècules altament funcionalitzades. Relacionat amb la formació de cicles, en els capítols 4 i 6 s'estudien nous mètodes de ciclación borilativa d’alquens amb grups C-X o aldehids, per permetre la formació d’estructuras espiro bicíclicas amb un grup metilene boronato i, en el segon cas, la incorporació de la unitat d'hidroxil a través del grup aldehid. A més, el mètode desenvolupat en el capítol 4, ha demostrat la seva capacitat d'aplicació e interès en la química farmacèutica ja que en el capítol 5 es descriu una àmplia varietat de rutes i mètodes sintètics per a la formacio de productes espiro-bicíclics, que són susceptibles de ser medicaments per al tractament de l'Alzheimer. Aquest projecte va ser desenvolupat en col·laboració amb la companyia farmacèutica Janssen Cilag, de Johnson & Johnson amb seu a Toledo.

Esta tesis está relacionada con el desarrollo de nuevas metodologías para la incorporación de grupos borilo en compuestos con propiedades potencialmente interesantes en el campo biomédico. Con este objetivo, en esta tesis se han utilizado reactivos de boro-azufre, reactivos geminales-diborilados o el diborano disponible comercialmente B2pin2 más comúnmente utilizado a día de hoy. La amplia variedad de reactivos que contienen boro ha permitido el desarrollo de nuevas rutas para proporcionar productos cíclicos de alto interés. El acceso a estas moléculas de gran funcionalidad se puede lograr a través de dos vías principales: por deborilación o por ciclación borilativa. El primer método está relacionado con el capítulo 3, en el que la deborilación puede realizarse mediante la adición de una base, que favorece la inetracción con un electrófilo, dando acceso a moléculas altamente funcionalizadas. Relacionado con la formación de ciclos, en los capítulos 4 y 6 se estudian nuevos métodos para la ciclación borilativa de alquenos con grupos C-X o aldehídos, para permitir la formación de estructuras espiro bicíclicas con un grupo metilene boronato y, en el segundo caso, la incorporación de un unidad de hidroxilo con total control de la diastereoselectiviad. Además, el método desarrollado en el capítulo 4, ha permitido la aplicación directa de la metodología para la síntesis de productos espiro-bicíclicos que son susceptibles de ser utilizados para el tratamiento del Alzheimer. Ese proyecto fue desarrollado en colaboración con la compañía farmacéutica Janssen Cilag, de Johnson & Johnson con sede en Toledo.

This thesis is related to the development of new synthetic methodologies to introduce boryl moieties in compounds with potential biomedical properties. Towards this end, boron sulfur reagents, geminal-diboryl reagents or the most common commercially available diboron reagent B2pin2, have been used in this thesis. The wide variety of boron containing reagents has allowed the development of new routes to provide cyclic products of high interest. The access to these building blocks can be achieved through two different main pathways: via deborylation or borylative cyclization. The first method is related to chapter 3, where the activation of polifunctional systems such as CH(B)(S)(Si) can be tuned by the addition of base giving access to alkylation reactions. Moreover, chapters 4 and 6 are related to the development of new methods for the borylative ring closing of alkenyl halides or aldehydes, to afford the formation of spiro bicyclic structures with a pendant boronate group and in the second case as well the incorporation of the hydroxyl unit with total control of the diastereoselectivity. The developed methodology described in chapter 4 was directly applied to chapter 5 for the synthesis of spiro bicyclic products which are susceptible to be drugs for the treatment of Alzheimer’s disease. That project was developed in collaboration with the pharmaceutical company Janssen Cilag, from Johnson & Johnson in Toledo.