Targeting mitosis in ovarian cancer: the study of bora as a future therapeutic avenue

Abstract

El càncer d’ovari és la neoplàsia maligna ginecològica més letal, freqüentment diagnosticada en estadis avançats quan la malaltia es troba disseminada. L’heterogeneïtat genòmica i genètica descrita en càncer d’ovari contribueix al desenvolupament de resistència tumoral, dificulta tractaments efectius i finalment causa la recurrència de la malaltia. Tot i això, també ofereix noves vulnerabilitats específiques de les cèl·lules canceroses que poden millorar l’efectivitat de les teràpies existents. En aquest sentit, com el fus mitòtic és una diana clàssica en el desenvolupament de teràpies contra el càncer, l’ús d’agents que incrementen la inestabilitat cromosòmica està emergint com a nova eina terapèutica augmentant el benefici clínic dels pacients. En la present tesi hem identificat una sèrie de gens mitòtics que es troben sobreexpressats en càncer d’ovari associats a una pitjor supervivència. En concret, s’ha caracteritzat el paper d’Aurora Borealis (BORA), prèviament descrita com una proteïna mitòtica que juga un paper clau en l’activació de la quinasa mitòtica, PLK1. Els assajos de guany i pèrdua de funció de BORA en models de ratolí i en cultius de cèl·lules d’ascites provinents de pacients crescuts en 3D, juntament amb una anàlisi transcriptòmica en línies cel·lulars clínicament representatives de càncer d’ovari, van revelar un paper oncogènic de BORA en el desenvolupament del tumor que modula la supervivència cel·lular, la disseminació i les vies inflamatòries. Tractaments combinats usant inhibidors aprovats a la clínica contra els efectors oncogènics de BORA, com BCL-2 i CDK6, van oferir resultats prometedors en els nostres models de càncer d’ovari. En resum, les dades que es mostren en aquesta tesi mostren noves evidències sobre el paper de BORA a la tumorigènesi i proporcionen noves eines terapèutiques per al tractament del càncer d’ovari.

El cáncer de ovario es la neoplasia maligna ginecológica más letal, frecuentemente diagnosticada en estadios avanzados cuando la enfermedad se encuentra diseminada. La heterogeneidad molecular, tanto genómica como genética, descrita en cáncer de ovario contribuye al desarrollo de resistencia tumoral, dificulta tratamientos efectivos y finalmente causa la recurrencia de la enfermedad. Sin embargo, también ofrece nuevas vulnerabilidades específicas de las células cancerosas que pueden mejorar la efectividad de las terapias existentes. En este sentido, como el huso mitótico es una diana clásica en el desarrollo de terapias contra el cáncer, el uso de agentes que incrementan la inestabilidad cromosómica está emergiendo como nueva herramienta terapéutica aumentando el beneficio clínico de los pacientes. En la presente tesis hemos identificado una serie de genes mitóticos que se encuentran sobre-expresados en cáncer de ovario asociados a una peor supervivencia. En concreto, se ha caracterizado el papel de Aurora Borealis (BORA), previamente descrita como una proteína mitótica que juega un papel clave en la activación de la quinasa mitótica, PLK1. Los ensayos de ganancia y pérdida de función de BORA en modelos de ratón y en cultivos de células de ascitis provenientes de pacientes crecidos en 3D, junto con un análisis transcriptómico en líneas celulares clínicamente representativas de cáncer de ovario, revelaron un papel oncogénico de BORA en el desarrollo del tumor que modula la supervivencia celular, la diseminación y las vías inflamatorias. Tratamientos combinados usando inhibidores aprobados en la clínica contra los efectores oncogénicos de BORA, como BCL-2 y CDK6, ofrecieron resultados prometedores en nuestros modelos de cáncer de ovario. En resumen, los datos que se muestran en esta tesis muestran nuevas evidencias sobre el papel de BORA en la tumorigénesis y proporcionan nuevas herramientas terapéuticas para el tratamiento del cáncer de ovario.

Ovarian cancer is the most lethal gynecology malignancy, frequently diagnosed at advanced stages with disseminated disease. The genomic and genetic molecular heterogeneity described in ovarian cancer contributes to the development of tumor resistance, hampers effective treatments and ultimately causes disease recurrence. However, it also offers novel potential vulnerabilities that can enhance the effectiveness of existing therapies. In this regard, as the mitotic spindle is a classical target for treating cancer, chromosomal instability-exploiting therapies are emerging in the landscape of anti-cancer therapeutic tools yielding better clinical outcomes. In the present thesis we have identified a number of mitotic-enriched genes overexpressed in ovarian cancer associated with poor overall survival. We further characterized the role of Aurora Borealis (BORA), previously described as a mitotic protein which plays a key role in activating the master mitotic kinase, PLK1. Gain and loss of function assays in mouse models and ex vivo patient-derived ascites cultures, together with a whole genome transcriptome analysis in clinically representative cells lines, revealed an oncogenic role of BORA in tumor development modulating survival, dissemination and inflammatory related-pathways. Importantly, combinatory treatments of FDA-approved inhibitors against oncogenic downstream effectors of BORA, such BCL-2 and CDK6, offered promising results in ovarian cancer models. Collectively, the data shown in this thesis depict novel evidence regarding the role of BORA in tumorigenesis and provide novel potential therapeutic opportunities for ovarian cancer management.