New insights into transcription that preserve hematopoietic stem cell homeostasis

Abstract

Maintenance of steady-state and stress-adapted hematopoiesis depends on the fitness of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) in the bone marrow. Hematopoietic stem cells (HSCs) can adapt to stress by expanding their numbers and increasing the output of blood cells. This dynamic and highly complex process needs to be fully regulated in order to maintain a balance between the differentiation of HSCs and the need to keep a constant pool of HSCs. However, the molecular machinery in charge of this tight regulation has yet to be fully characterized. HSCs represent a small proportion inside the HSPC compartment, which also includes the immediate progeny of HSCs, the multipotent progenitors (MPP). MPPs are a cell population that retain full lineage potential yet have a limited self-renewal capacity compared to HSC. In this Thesis we explore a novel mechanism important for the maintenance and protection of HSC function under stress. We have characterized HSC homeostasis and function upon serial transplantation, after myeloablative injury and after a protocol of total body irradiation. We present in vivo results elucidating a new transcription mechanism involved in the maintenance of the viability and self-renewal capacity of HSCs that restrains its differentiation to MPPs, in situations in which the hematopoietic system must keep constant the stem cell reservoir in order to avoid HSC exhaustion.

El manteniment de l'hematopoesi en condicions basals i en situacions d’estrès depèn de l'aptitud de les cèl·lules mare i progenitores hematopoètiques (HSPCs) de la medul·la òssia. Les cèl·lules mare hematopoètiques (HSC) són capaces d’adaptar-se a l’estrès mitjançant l'ampliació dels seus nombres i l'augment de la producció de cèl·lules sanguínies. Aquest procés, dinàmic i molt complex, ha d'estar totalment regulat per tal de mantenir un equilibri entre la diferenciació de les HSCs i la necessitat de mantenir un nombre constant de HSCs. No obstant això, la maquinària molecular encarregada d'aquesta regulació no ha estat encara completament caracteritzada. Les HSCs tan sols representen una petita proporció dins del compartiment de HSPCs el qual també inclou la progènie immediata de les HSCs, els progenitors multipotents (MPP). Els MPPs són una població cel·lular que conserva el potencial de llinatge complet, però que presenta una capacitat d'autorenovació limitada en comparació amb les HSCs. En aquesta tesi explorem un nou mecanisme important pel manteniment i la protecció de la funció de les HSCs sota estrès. Hem caracteritzat com la cèl·lula mare hematopoètica funciona després d’un trasplantament en sèrie, després d’una lesió de mielosupressió i després d’un protocol d’irradiació total. Per tant, presentem resultats in vivo que diluciden un nou mecanisme transcripcional implicat en el manteniment de la viabilitat i la capacitat d’autorenovació de les HSC i que restringeix la seva diferenciació cap a MPPs, en situacions en què el sistema hematopoètic ha de mantenir constant el dipòsit de cèl·lules mare per tal d’evitar el seu esgotament.