The Impact of the human endogenous metabolome on drug pharmacology and safety

Author

Bofill Pumarola, Andreu

Director

Mestres i López, Jordi

Jalencas i Giménez, Xavier

Date of defense

2021-03-09

Pages

242 p.



Department/Institute

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Doctorate programs

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

A great deal of efforts has been made to improve and expand pharmacological testing and optimisation of drug candidates during the discovery process. However, we are yet to understand fully why drugs require certain levels of affinity for their mechanism of action targets to exert their therapeutic effect. In parallel, the mechanistic understanding of the endogenous metabolome has been demonstrated to have incredible implications in drug discovery, being potentially one of the pillars of precision medicine. Endogenous metabolites are small molecules evolutionally optimised to interact in an appropriate way with its native protein with a specific level of affinity. This Thesis provides evidences that the level of affinity required by a drug to interact with its primary target and produce a therapeutic effect is related to the affinity of the native endogenous metabolite for that target. In addition, this Thesis also highlights the implications that the human endogenous metabolome could have to assess a more realistic drug polypharmacology landscape and the risk of safety events linked to it. Finally, an analysis of natural compound pharmacology on the perspective of the endogenous metabolome is also performed. All results indicate that understanding the role of the human metabolome and its implications on drug bioactivity could offer a new useful perspective in drug efficacy and safety


S’han realitzat grans esforços per millorar i ampliar l’avaluació farmacològica i l’optimització de les molècules candidates durant el procés de descobriment de fàrmacs. Tot i això, encara no es coneix amb exactitud per què els fàrmacs necessiten certs nivells d’afinitat amb les seves dianes d’acció per tal de produir l’efecte terapèutic buscat. Paral·lelament, s’ha demostrat que la comprensió del metaboloma endogen té grans implicacions en el descobriment de nous fàrmacs i és potencialment un pilar de la medicina de precisió. Els metabòlits endògens són molècules petites optimitzades evolutivament per interaccionar de forma apropiada amb la seva proteïna nativa amb un nivell d’afinitat específic. Aquesta Tesi aporta evidències que l’afinitat necessària per tal que un fàrmac interaccioni amb la seva diana primària i produeixi un efecte terapèutic concret està relacionada amb l’afinitat del metabòlit endogen natiu amb aquesta mateixa diana. A més, aquesta Tesi també posa de manifest les implicacions que pot tenir el metaboloma endogen humà per tal d’avaluar, de forma més realista, la polifarmacologia dels fàrmacs i els seus efectes secundaris associats. Finalment, també s’ha realitzat una anàlisi de la farmacologia dels compostos naturals incorporant la informació del metaboloma endogen. Tots aquests resultats indiquen que entendre el rol del metaboloma humà i les seves implicacions en la bioactivitat dels fàrmacs pot oferir una perspectiva nova i útil per a millorar l'eficàcia i la seguretat dels fàrmacs.

Keywords

Endogenous metabolome; Drug efficacy; Polypharmacology; Drug safety; Personalized medicine; Metaboloma endogen; Eficàcia dels fàrmacs; Polifarmacologia; Seguretat dels fàrmacs; Medicina personalitzada

Subjects

615 - Pharmacology. Therapeutics. Toxicology

Documents

tabp.pdf

17.60Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)