Gold nanoparticle-modified polyelectrolyte nanocapsules as luminescent and photothermal agents for the local treatment of cutaneous melanoma

Abstract

Gold nanoparticle-modified polyelectrolyte nanocapsules present unique properties that allow them to generate luminescence and heat through exposure to light. Moreover, gold is a material extensively studied in biomedicine for its stability and safety. This Thesis proposes the application of gold nanoparticle-modified nanocapsules as multifunctional agents for the localized treatment of cutaneous melanoma. This platform also permits the incorporation of therapeutic/imaging agents for the development of advanced nanotherapies. This Thesis has investigated the cell-nanocapsules interactions in terms of particle concentration, internalization, oxidative stress and hypoxia, demonstrating their non-toxic profile. Melanoma cells internalize nanocapsules after 24 h of exposition, being localized inside acidic lysosomes preserving their structure and resisting degradation. The heat produced upon photothermal therapy of cell models (λ=830 nm) resulted in disintegration of the nanocapsules and cellular necrosis. Through photothermal control, oxidative stress and programmed cell death were observed. Thanks to their luminescent properties (λ=830 nm), a relationship between particle concentration and anti-tumoral photothermal efficiency was established. Photothermal therapy of melanoma tumors in mice (λ=806 nm), resulted in tumoral complete reduction. Moreover, the intratumoral administration of the nanocapsules avoided systemic particle biodistribution, being eliminated principally with the necrotic tissue formed after treatment. The nanocapsules’ distribution required for photothermal success was achieved 24 hours after administration in melanoma tumors grown for 5 days. In conclusion, gold nanoparticle modified nanocapsules are promising agents for the selective treatment of superficial solid tumors such as melanoma.

Las nanocápsulas de polielectrolitos modificadas con nanopartículas de oro presentan propiedades únicas, que les permiten generar luminiscencia y calor mediante exposición a luz. Además, el oro es un material extensivamente estudiado en biomedicina por su estabilidad y seguridad. Esta Tesis propone la aplicación de nanocápsulas de polielectrolito modificadas con nanopartículas de oro, como agentes multifuncionales para el tratamiento localizado del melanoma cutáneo. Esta plataforma, además, permiten la incorporación de agentes terapéuticos/diagnósticos para el desarrollo de nanoterapias avanzadas. Esta Tesis ha investigado la interacción célula-nanocápsula en términos de concentración, internalización, estrés oxidativo e hipoxia, demostrando su perfil biocompatible. Las células de melanoma internalizan las nanocápsulas tras 24 h de exposición, pudiendo localizarlas en lisosomas (ácidos) preservando su estructura y resistiendo la degradación. El calor producido tras el tratamiento fototérmico de modelos celulares (λ=830 nm) resultó en la desintegración tanto de las nanocápsulas como de la estructura celular (necrosis). Mediante el control de la temperatura, se observó inducción de estrés oxidativo y muerte celular programada (apoptosis). Gracias a sus propiedades luminiscentes (λ=830 nm), se pudo relacionar cantidad de nanocápsulas con la eficiencia antitumoral de la terapia fototérmica in vitro. El tratamiento fototérmico de melanomas in vivo (λ=806 nm), resultó en una reducción tumoral completa. Además, la administración intratumoral de las nanocápsulas evitó su distribución sistémica, siendo eliminadas principalmente con el tejido necrótico formado tras el tratamiento. La distribución de las nanocápsulas tras 24 horas post-administración, fue óptima para el éxito del tratamiento fototérmico en melanomas de 5 días de crecimiento. Todo ello hace de las nanocápsulas, un agente fototérmico prometedor para el tratamiento selectivo de tumores sólidos superficiales como el melanoma.