The role of hepatic FGF21 (Fibroblast Growth Factor 21) in the maintenance of metabolic homeostasis during metabolic stress

Abstract

The excessive consumption of calorie-rich foods, together with a sedentary lifestyle, drive the actual global obesity pandemic. Obesity is the leading cause of several other metabolic disorders, such as diabetes, cardiovascular diseases, cancer, and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).

Fibroblast growth factor 21 (FGF21) has been described as an anti-obesity and antidiabetic hormone because of its potent effects over glucose and lipid metabolism [1]. Also, recent publications suggest that FGF21 effects on the liver lead to a reduction in liver fat content and decrease fibrosis and inflammation [2,3]. For these reasons, FGF21 is considered as a candidate to treat obesity-related metabolic disorders.

Some of our previous results show that mice fed with a low protein diet (5% of protein intake) for seven days increased Fgf21 expression in the liver. Protein restriction mediated by hepatic FGF21 promoted weight loss and induced browning in subcutaneous white adipose tissue (scWAT) by an increase of uncoupling protein 1 (UCP1) expression [4].

The global aim of this project is to understand the role of hepatic FGF21 in the maintenance of metabolic homeostasis during high metabolic stress. This project's specific objectives are: 1) To study the effects of hepatic FGF21 on lipid homeostasis due to excessive acute fat storage caused by tunicamycin. 2) To analyze the effects of protein restriction on protecting against and counteracting the effects of a high lipid intake. 3) To understand the role of FGF21 in the metabolic response to fasting.

6 week-old male C57BL/6J mice were randomly divided into: 1.- a HFD group or a high-fat low- protein diet HFD-LP group for 10 weeks; 2.- 17h fasting or ad libitum feeding with chow diet; 3.- Injected with Tunicamycin, drug that induce ER stress and TG storage in the liver, or with a control. Body weight and food intake were recorded twice a week. All diets were formulated and produced by ResearchDiets and were designed to be isocaloric by equally varying protein and carbohydrate content while keeping fat constant. Glucose sensitivity was evaluated during the nutritional

intervention and the metabolic profile was analyzed after the sacrifice. Gene expression analysis of the main genes involved in lipid and glucose homeostasis were studied.

Protein restriction in obese mice counteract the effects of diet-induced obesity in part by the effects of hepatic FGF21. It prevents liver weight gain and reduces the expression of genes involved in fatty acid transport and lipid droplet formation in the liver. 17h fasting induces hepatic FGF21, and it contributes to energetic homeostasis maintenance during fasting by activating gluconeogenic genes expression. Hepatic FGF21 is a key factor involved in the metabolic homeostasis during metabolic stress.

El consumo excesivo de alimentos ricos en calorías, junto con un estilo de vida sedentario, impulsa la actual pandemia mundial de obesidad. La obesidad es la causa principal de diversos trastornos metabólicos como la diabetes, enfermedades cardiovasculares, cáncer y el hígado graso no alcohólico (NAFLD).

El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) se ha descrito como una hormona antiobesidad y antidiabética debido a sus potentes efectos sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos [1]. Además, publicaciones recientes sugieren que los efectos del FGF21 en el hígado conducen a una reducción del contenido de grasa hepática y disminuyen la fibrosis y la inflamación [2,3]. Por estas razones, FGF21 se considera un candidato para tratar los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad.

Algunos de nuestros resultados anteriores muestran que los ratones alimentados con una dieta baja en proteínas (5% de la ingesta de proteínas) durante siete días aumentaron la expresión de Fgf21 en el hígado. La restricción de proteínas mediada por el FGF21 hepático promovió la pérdida de peso y el pardeamiento inducido en el tejido adiposo blanco subcutáneo (scWAT) mediante un aumento de la expresión de la proteína desacoplante 1 (UCP1) [4].

El objetivo global de este proyecto es comprender el papel del FGF21 hepático en el mantenimiento de la homeostasis metabólica durante un estrés metabólico elevado. Los objetivos específicos de este proyecto son: 1) Estudiar los efectos del FGF21 hepático sobre la homeostasis lipídica debido al almacenamiento agudo excesivo de grasa provocado por la tunicamicina. 2) Analizar los efectos de la restricción proteica para proteger y contrarrestar los efectos de una ingesta elevada de lípidos. 3) Comprender el papel del FGF21 en la respuesta metabólica al ayuno.

Se dividieron aleatoriamente ratones C57BL / 6J macho de 6 semanas de edad en: 1.- un grupo HFD o un grupo HFD-LP de dieta alta en grasas y baja en proteínas durante 10 semanas; 2.- 17h de ayuno o alimentación ad libitum con dieta control; 3.- Injección con Tunicamicina o control. La TM es un fármaco que induce estrés en el RE y almacenamiento de TG en el hígado. El peso corporal y la ingesta de alimentos se registraron dos veces por semana. Todas las dietas fueron formuladas y producidas por ResearchDiets y fueron diseñadas para ser isocalóricas por el contenido de proteínas y carbohidratos igualmente variable mientras se mantiene la grasa constante. Se evaluó la sensibilidad a la glucosa durante la intervención nutricional y se analizó el perfil metabólico después del sacrificio. Se realizó el análisis de la expresión génica de los principales genes implicados en la homeostasis de lípidos y glucosa.

En conclusión, la restricción de proteínas en ratones obesos contrarresta los efectos de la obesidad inducida por la dieta en parte por los efectos del FGF21 hepático; previene el aumento de peso del hígado y reduce la expresión de genes implicados en el transporte de ácidos grasos y la formación de gotas de lípidos en el hígado. El ayuno de 17 h induce FGF21 hepático y éste contribuye al mantenimiento de la homeostasis energética durante el ayuno activando la expresión de genes gluconeogénicos. FGF21 hepático es un factor clave involucrado en la homeostasis metabólica durante el estrés metabólico.

Bibliografía / Bibliography:

1. Sonoda, J.; Chen, M.Z.; Baruch, A. FGF21-receptor agonists: an emerging therapeutic class for obesity-related diseases. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2017, 30. 2. Maratos-Flier, E. Fatty liver and FGF21 physiology. Exp. Cell Res. 2017, 360, 2–5. 3. Kim, S.H.; Kim, K.H.; Kim, H.-K.; Kim, M.-J.; Back, S.H.; Konishi, M.; Itoh, N.; Lee, M.- S. Fibroblast growth factor 21 participates in adaptation to endoplasmic reticulum stress and attenuates obesity-induced hepatic metabolic stress. Diabetologia 2015, 58, 809–818. 4. Pérez-Martí, A.; Garcia-Guasch, M.; Tresserra-Rimbau, A.; Carrilho-Do-Rosário, A.; Estruch, R.; Salas-Salvadó, J.; Martínez-González, M.Á.; Lamuela-Raventós, R.; Marrero, P.F.; Haro, D.; et al. A low-protein diet induces body weight loss and browning of subcutaneous white adipose tissue through enhanced expression of hepatic fibroblast growth factor 21 (FGF21). Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1–10.