Zinc homeostasis and disease : Impact on breast cancer progression and infection severity

Abstract

Zinc is an essential trace element with structural, catalytic and signaling roles in our body. At cellular level, zinc homeostasis participates in fundamental functions such as cell proliferation, migration, differentiation and survival. Therefore, a dysregulation of zinc concentration at systemic and cellular levels can be the cause of human disease. The first goal of this thesis is to explore the role of zinc during the metastasis of triple negative breast cancer to the brain. For that, we used MDA-MB-231 cells and their brain metastatic derived MDA-MB-231-BrM2 cells. We modulated their internal zinc content and proved its contribution in the metastatic hallmarks. We found a relevant impact of zinc concentration in brain-specific microenvironment modulation and cancer stem cell capacity to generate a secondary tumor. Besides, zinc homeostasis is fundamental for the proper functioning of the immune system. Since the COVID-19 pandemic outbreak, another objective of this work has been to study the potential role of zinc supplementation and zinc ionophores in the treatment of this disease. In vitro experiments using VeroE6 cells and an observational study with patients pointed out that low zinc level is a risk factor for the fatal outcome of the SARS-CoV2 infection. Moreover, we demonstrated that chloroquine and hydroxychloroquine do not have zinc ionophore activity, further questioning the rationale of using these drugs to treat COVID-19. Overall, the results of this thesis highlight the importance of maintaining zinc homeostasis to keep the health of individuals.

El zinc es un elemento traza esencial con papeles estructurales, catalíticos y de señalización en nuestro organismo. A nivel celular, la homeostasis del zinc participa en funciones fundamentales. Así, una desregulación de su concentración a nivel sistémico o celular puede causar enfermedad en humanos. El primer objetivo de esta tesis es explorar el papel del zinc durante la metástasis del cáncer de mama triple negativo al cerebro. Para ello, usamos células MDA-MB-231 y sus derivadas MDA-MB-231-BrM2, metastásicas cerebrales. Modulamos su zinc interno y probamos su contribución en marcadores metastásicos. Encontramos un impacto relevante de la concentración de zinc en la modulación del microambiente cerebral y en la capacidad de sus células madre para generar un tumor secundario. Además, la homeostasis del zinc es fundamental para el funcionamiento correcto del sistema inmune. Desde el brote de la pandemia de COVID-19, otro objetivo de este trabajo ha sido estudiar el potencial papel terapéutico de la suplementación de zinc y sus ionóforos esta enfermedad. Experimentos in vitro usando células VeroE6 y un estudio observacional con pacientes señalaron que un bajo nivel de zinc es un factor de riesgo para el fatal desenlace de la infección por SARS-CoV2. Además, demostramos que la cloroquina y la hidroxicloroquina no son ionóforos de zinc, cuestionando más el uso de estos medicamentos en el tratamiento de la COVID-19. En general, los resultados de esta tesis destacan la importancia de mantener la homeostasis del zinc para la salud de los individuos.