Systemic effects of chromosomal instability induced tumorigenesis : A role of JAK/STAT and cytokine secretion in coupling inflammation to maturation defects in Drosophila

Abstract

Alterations in developmental transitions are common among animals to compensate for growth disturbances. These variations are usually a consequence of altered steroidal hormone production resulting in puberty delays. Inflammation and high cytokine release seem to be behind these altercations, although in humans no concrete model has been put forward. Here we use a Drosophila epithelial model of Chromosomal Instability-driven malignant transformation to unravel a role of the Upd3 cytokine and JAK/STAT signaling in coupling the development of these tumors with a delay in metamorphosis. We present evidence that Upd3, produced by malignant and adjacent wild type cell populations, signals to the prothoracic gland, an endocrine tissue primarily dedicated steroid hormone production, to activate JAK/STAT and the bantam miRNA and to delay metamorphosis. These results identify a new regulatory network influencing ecdysone biosynthesis and provide experimental evidence that malignant tissues can have a direct effect on steroidal hormone regulation.

Las alteraciones durante las transiciones del desarrollo son comunes en los animales como compensación ante perturbaciones en el crecimiento. Dichos cambios, son generalmente una consecuencia de afectar la producción de hormonas esteroides, que puede ocasionar retrasos de la pubertad. Tanto la inflamación, como la alta liberación de citoquinas, parecen ser responsables de dichas variaciones, sin embargo, para estudios humanos no se ha presentado ningún modelo concreto que verifique este hecho. En este trabajo, utilizamos un modelo epitelial de transformación maligna impulsada por inestabilidad cromosómica en Drosophila para revelar el papel de la citoquina Upd3 y de la señalización de JAK/STAT en el retraso en la metamorfosis durante el desarrollo tumoral. Presentamos evidencia de que Upd3, producida por poblaciones malignas y por tejidos adyacentes de células normales, es capaz de señalar a la glándula protorácica, responsable por la producción de hormonas esteroideas, para activar JAK/STAT y el miRNA de Bantam, retrasando así la metamorfosis. A la luz de estos resultados, identificamos una nueva red reguladora que afecta a la biosíntesis de ecdysona y proporcionamos la evidencia experimental de que los tejidos malignos pueden tener un efecto directo en la regulación de la hormona esteroidea.