Localized hypermutation and hypomutation in the genomes of human somatic cells

Author

Mas-Ponte, David

Director

Supek, Fran

Tutor

Orozco López, Modesto

Date of defense

2022-11-14

Pages

285 p.



Department/Institute

Universitat de Barcelona. Facultat de Química

Abstract

[eng] Somatic cells accumulate mutations in their genome from a set of exogenous and endogenous processes. The interplay of DNA lesions and the DNA repair mechanisms in each cell shape the genetic mosaicism that composes an adult tissue. Although many of these alterations have a neutral effect, some can eventually impede the correct physiological function of the tissue, causing cancer, and other diseases such as clonal hematopoiesis and repeat expansion disorders. Understanding the molecular mechanisms of how these somatic mutations are generated can then help in the prevention and treatment of such diseases, and can help understand DNA replication and repair operative in human cells. In this thesis, we explore somatic mutation distributions from several perspectives, focusing on the genomic features that modulate the local rate at which they accumulate. First, we systematically study the mechanisms that generate APOBEC mutations in tumor samples; we describe a new mechanism of diffuse mutation clusters that are enriched in gene rich domains of the human genome, consistent with a DNA repair-mediated mutagenesis. Next, we study the somatic mutation signatures in a wide range of human healthy tissues and compare them with their corresponding cancer types, reporting broad similarities. We also study the sub-gene resolution heterogeneity in mutation rates, revealing that gradient of mutation rate along the gene body and its interaction with other functional elements like promoters, enhancers, and loop anchors. Lastly, we detect and characterize distal mutation clusters in trans-interacting chromatin loci, which suggests three-dimensional-acting mutagenesis mechanisms active in human cells. Overall, studies in this thesis highlight the variable accumulation of the endogenous sources of DNA mutations along the human genome, elucidates mechanisms and impact on accruing mutations in functional elements.


[cat] Les cèl·lules somàtiques acumulen mutacions en el seu genoma a partir d'un conjunt de processos exògens i endògens. La interacció de les lesions d'ADN i els mecanismes de reparació de l'ADN de cada cèl·lula configuren el mosaicisme genètic que compon un teixit adult. Tot i que moltes d'aquestes alteracions tenen un efecte neutre, algunes poden eventualment impedir la correcta funció fisiològica del teixit, provocant càncer i altres malalties com l'hematopoiesi clonal i les malalties d'expansió de seqüències repetida. Comprendre els mecanismes moleculars de com es generen aquestes mutacions somàtiques pot ajudar a la prevenció i el tractament d'aquestes malalties, i pot ajudar a comprendre la replicació i reparació de l'ADN a les cèl·lules humanes. En aquesta tesi, explorem les distribucions de mutacions somàtiques des de diverses perspectives, centrant-nos en les característiques genòmiques que modulen la taxa local a la qual s'acumulen. En primer lloc, estudiem sistemàticament els mecanismes que generen mutacions derivades de l’activitat dels enzims APOBEC en mostres tumorals; descrivim un nou mecanisme de cúmuls de mutació difusa que s'enriqueixen en dominis genòmics rics en gens, aquest sistema es compatible amb una mutagènesi mediada per la reparació de l'ADN. A continuació, estudiem els patrons de mutació somàtica en una àmplia gamma de teixits humans sans i les comparem amb els seus tipus de càncer corresponents, detectant grans similituds. També estudiem l'heterogeneïtat de la resolució de subgens en les taxes de mutació, revelant un gradient a la taxa de mutació al llarg del cos del gen i la seva interacció amb altres elements funcionals com promotors, potenciadors i llaços d’ancoratge de la cromatina. Finalment, detectem i caracteritzem cúmuls de mutacions distals en loci de cromatina que interaccionen trans, cosa que suggereix mecanismes de mutagènesi d'acció tridimensional actius a les cèl·lules humanes. En conjunt, els estudis d'aquesta tesi posen de manifest l'acumulació variable de les fonts endògenes de mutacions de l'ADN al llarg del genoma humà, dilucida els mecanismes de com s’originen i remarca l'impacte en l'acumulació de mutacions en els elements funcionals.

Keywords

Genòmica; Genómica; Genomics; Oncologia; Oncología; Oncology; Mutació (Biologia); Mutación (Biología); Mutation (Biology)

Subjects

575 - General genetics. General cytogenetics

Knowledge Area

Ciències Experimentals i Matemàtiques

Note

Programa de Doctorat en Biomedicina / Tesi realitzada a l'Institut de Recerca en Biomedicina (IRB Barcelona)

Documents

DMP_PhD_THESIS.pdf

20.44Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)