Bridging the gaps between cell stress, mitochondrial dysfunction and lipid metabolism in ALS cellular pathophysiology

Abstract

L'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) és un trastorn neurodegeneratiu caracteritzat per la pèrdua de neurones motores superiors i inferiors de l'escorça motora i desgast muscular progressiu. Les neurones motores afectades presenten agregats de la ribonucleoproteïna TDP-43.

Els resultats d'aquesta tesi mostren com altres proteïnes nuclears (p-ERK, p-Jun i REST), a més de TDP-43, es deslocalitzen a causa de l'estrès cel·lular interactuant amb els mitocondris. A més, la deslocalització de TDP-43 es relaciona amb canvis en gens regulats per REST. Finalment, les respostes de diferents mutants de TDP-43 a l'estrès metabòlic són heterogènies, mentre que l'acumulació de gotes lipídiques sembla un tret comú en diferents models cel·lulars davant de diversos tipus d'estrès. Aquests resultats poden contribuir a una caracterització millor de la fisiopatologia de l'ELA en relació amb l'estrès cel·lular i les respostes específiques a l'estrès de diferents mutants de TDP-43.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de neuronas motoras superiores e inferiores de la corteza motora y desgaste muscular progresivo. Las neuronas motoras afectadas presentan agregados de la ribonucleoproteína TDP-43.

Los resultados de esta tesis muestran cómo otras proteínas nucleares (p-ERK, p-Jun y REST), además de TDP-43, se deslocalizan debido al estrés celular interactuando con las mitocondrias. Además, la deslocalización de TDP-43 se relaciona con cambios en genes regulados por REST. Por último, las respuestas de diferentes mutantes de TDP-43 al estrés metabólico son heterogéneas, mientras que la acumulación de gotas lipídicas parece un rasgo común en diferentes modelos celulares frente a diversos tipos de estrés. Estos resultados pueden contribuir a una mejor caracterización de la fisiopatología de la ELA en relación con el estrés celular y las respuestas específicas al estrés de diferentes mutantes de TDP-43.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disorder characterized by loss of upper and lower motor neurons from the motor cortex and progressive muscle wasting. Affected motor neurons have aggregates of the ribonucleoprotein TDP-43.

The results of this thesis show how other nuclear proteins (p-ERK, p-Jun and REST), in addition to TDP-43, delocalize due to cellular stress interacting with mitochondria. In addition, the delocalization of TDP-43 is related to changes in genes regulated by REST. Finally, the responses of different TDP-43 mutants to metabolic stress are heterogeneous, whereas lipid droplet accumulation appears to be a common feature in different cell models facing various types of stress. These results may contribute to a better characterization of the pathophysiology of ALS in relation to cellular stress and the stress-specific responses of different TDP-43 mutants.