Computational engineering of biomolecules

Abstract

Aquesta tesi presenta diversos avenços que inclouen: (i) noves funcionalitats afegides a la “suite” d'eines de disseny de proteïnes FoldX per permetre als usuaris treballar amb qualsevol tipus de molècula; (ii) estudis utilitzant FoldX per explicar la susceptibilitat de diferents espècies al COVID-19 examinant l'energia d'interacció entre el SARS-CoV-2 i l'ACE2; (iii) RnaX, una eina que prediu els llocs de unió de l'RNA i permet enginyeritzar la interfície RNA-proteïna; (iv) ProteinFishing, una eina que genera complexes de proteïnes a nivell atòmic per al disseny de la interfície; i (v) TriCombine, una eina que classifica les combinacions de mutants utilitzant triplets de residus cristal·logràfics per redissenyar amb èxit un domini SH3. Amb l'aparició de les tècniques de “deep learning” per a la modelització de proteïnes, el camp del disseny computacional de biomolècules està en constant desenvolupament. Aquesta tesi mostra com el disseny basat en coneixement i les eines basades en dades, com AlphaFold2, es poden combinar per a un disseny precís de proteïnes. En conjunt, aquests desenvolupaments creen una base i proporcionen un anàlisi de la validació d'una plataforma de disseny biomolecular computacional.

This thesis presents advancements in biomolecular engineering. These developments include: (i) novel functionalities added to the FoldX protein design tool suite to enable users to work with any kind of molecule; (ii) studies using FoldX to explain species susceptibility to COVID-19 by examining the interaction energy between SARS-CoV-2 and ACE2; (iii) RnaX, a tool that predicts RNA-binding sites and enables RNA-protein interface engineering; (iv) ProteinFishing, a tool that generates atomic-level protein complexes for interface design; and (v) TriCombine, a tool that ranks mutant combinations using crystallographic residue triplets to successfully redesign an SH3 domain. With the advent of deep learning techniques for protein modeling, the field of computational design is thriving. This thesis shows how knowledge-based design and data-driven tools, such as AlphaFold2 can be combined for accurate design. Altogether, these developments create a foundation and provide a validation analysis for a biomolecular design computational platform.