Papel de la proteína lisosomal LAPTM4B en Leucemia Mieloide Aguda

Abstract

[spa] La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad altamente heterogénea que hoy en día continúa demandando nuevos avances terapéuticos para hacer frente a su alta mortalidad. Este trabajo se ha centrado en explorar el papel de la proteína lisosomal LAPTM4B y en determinar su potencial como diana terapéutica en esta grave neoplasia hematológica. LAPTM4B ha sido previamente estudiado en diversos tipos tumorales, denotando su implicación en la proliferación, migración, regulación de la autofagia o quimiorresistencia. No obstante, la función de LAPTM4B ha sido escuetamente abordada en tumores hematológicos. En este trabajo se demuestra la asociación entre una alta expresión de LAPTM4B y un pronóstico poco favorable en LMA. Asimismo, la caracterización de ambas isoformas de LAPTM4B nos ha permitido detectar por primera vez una mayor expresión de la isoforma corta en LMA, así como, su mayor implicación en procesos ligados al lisosoma, probablemente por las diferencias en la distribución celular de ambas isoformas. En cuanto a las capacidades leucemogénicas, se ha demostrado que ambas isoformas participarían de forma similar en la generación y progresión de la enfermedad. El incremento observado en la actividad de la vía de señalización de las MAPK en presencia de LAPTM4B podría ser el motor para el desarrollo de este fenotipo maligno. Por otro lado, la expresión de LAPTM4B se ha correlacionado positivamente con un incremento en la resistencia a citarabina, el tratamiento quimioterápico estándar de LMA. Aunque las causas de dicha resistencia todavía son desconocidas, los daños en el ADN, la modulación de la autofagia o alteraciones en la internalización o activación de la citarabina podrían ser algunos de los múltiples mecanismos de adquisición o mantenimiento de la resistencia.

En conjunto, su expresión aumentada en los subtipos de LMA con peor pronóstico, en las recaídas y durante la quimiorresistencia, convierten a LAPTM4B en un marcador pronóstico en LMA. Por todo lo anterior, modular génica o farmacológicamente la expresión y, por ende, la función de LAPTM4B podría resultar beneficioso para pacientes de LMA.

[eng] Acute myeloid leukaemia (AML) is a highly heterogeneous disease that today continues to demand new therapeutic advances to deal with its high mortality. This project has focused on deciphering the role of the lysosomal protein LAPTM4B and determining its potential as a therapeutic target in this severe haematological neoplasm. LAPTM4B has previously been studied in diverse tumour types, revealing its involvement in proliferation, migration, autophagy regulation or chemoresistance. Nevertheless, LAPTM4B function in haematological tumours has been tackled briefly. In this project, we demonstrate the association between high LAPTM4B expression and an adverse prognosis in AML. Furthermore, LAPTM4B isoforms characterization has allowed us to detect for the first time a higher expression of the short isoform in AML, in addition to its major implication in lysosomal processes, probably due to the different cellular distribution of both isoforms. Regarding the leukemogenic capabilities, it has been demonstrated that both isoforms have a similar role in the generation and progression of the disease. The increased activity observed in the MAPK signalling pathway in the presence of LAPTM4B could be the driven force for the development of this malignant phenotype. On the other hand, LAPTM4B expression has positively been correlated to cytarabine resistance, the standard chemotherapy in AML. Although, this resistance causes are yet unknown, DNA damage, autophagy modulation or alterations of the cytarabine internalization or activation could be some of the multiple mechanisms of acquisition or maintenance of the resistance. In summary, an increased expression in AML subtypes with poor outcomes, in relapse and along chemoresistance, make LAPTM4B a prognostic marker in AML. For all the above, the genetic or pharmacological modulation of the expression and, therefore, the function of LAPTM4B could be beneficial for AML patients.