Novel carbon-based nanoscale therapeutics for the modulation of macrophages in liver inflammation, fibrosis, and regeneration

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Chronic liver disease (CHD) is the consequence of prolonged liver damage and is characterized by a process of inflammation and fibrosis in the liver, which causes about 2 million deaths per year. It can take several years for CHD to progress from early fibrosis to cirrhosis, ultimately leading to liver failure and death. There are currently no curative therapies for cirrhosis beyond liver transplantation and, therefore, the development of new therapeutic strategies is necessary. Hepatic macrophages play essential roles in all stages of CHD, both in the initiation and progression of the inflammatory response and in the development of fibrosis. The microenvironment of chronic liver inflammation perpetuates the pro-inflammatory and profibrogenic activity of hepatic macrophages. However, macrophages are also essential in the processes that regulate the resolution of fibrosis, both by promoting an anti-inflammatory and regenerative response, and by secreting enzymes that remodel the extracellular matrix. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) and E3 ubiquitin ligase RNF41 have been associated with anti-inflammatory polarization of macrophages.

HYPOTHESIS: Selective activation of the anti-inflammatory pathways PPARγ and RNF41 in hepatic macrophages by macrophage-selective carbon nanoparticles may induce a pro-resolutive phenotype in these immune cells that promotes a reduction in inflammation and fibrosis, and stimulates liver regeneration in CHD.

[spa] INTRODUCCIÓN: La enfermedad hepática crónica (EHC) es la consecuencia de un daño hepático prolongado y se caracteriza por un proceso de inflamación y fibrosis en el hígado, que causa alrededor de 2 millones de muertes al año. La EHC puede tardar varios años en progresar desde fibrosis temprana hasta cirrosis, y en última instancia, producir insuficiencia hepática y muerte. Actualmente no existen terapias curativas para la cirrosis más allá del trasplante hepático y, por tanto, es necesario el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Los macrófagos hepáticos desempeñan funciones esenciales en todas las etapas de la EHC, tanto en el inicio y progresión de la respuesta inflamatoria como en el desarrollo de fibrosis. El microentorno de inflamación hepática crónica perpetúa la actividad proinflamatoria y profibrogénica de los macrófagos hepáticos. Sin embargo, los macrófagos también son esenciales en los procesos que regulan la resolución de la fibrosis, tanto promoviendo una respuesta antiinflamatoria y regenerativa, como mediante la secreción de enzimas que remodelen la matriz extracelular. El receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ) y la E3 ubiquitina ligasa RNF41 se han asociado a la polarización antiinflamatoria de los macrófagos.

HIPÓTESIS: La activación selectiva de las vías antiinflamatorias PPARγ y RNF41 en macrófagos hepáticos mediante nanopartículas de carbono macrófago-selectivas puede inducir un fenotipo pro-resolutivo en estas células inmunitarias que promueva una reducción de la inflamación y la fibrosis, y estimule la regeneración del hígado en la EHC.