Understanding the immunogenicity of RTS,S/AS0 vaccination in African children: antigen glycosylation, booster dose and off-target antibody responses

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Malaria, caused by Plasmodium falciparum, remains a major public health concern, especially in children under 5 years of age in sub-Saharan Africa. RTS,S/AS01E is the first of two malaria vaccines approved by the WHO (the other is R21/Matrix-M). Both are currently being implemented in African children but are partially effective and generate short-lived immunity. RTS,S generates IgG antibodies against the sporozoite surface protein called circumsporozoite (CSP), a response that has been associated with protection against malaria. Understanding the mode of action, protective immunological correlates, and factors affecting the immunogenicity and efficacy of the RTS,S vaccine is essential to guide the design of longer-lasting and more effective next-generation malaria vaccines. HYPOTHESES: The general hypothesis of this doctoral thesis is that the immune response to the RTS,S vaccine is more complex than the response studied so far for anti-CSP IgG. This depends on the design of the immunogen, on different subclasses of IgG induced in the primary doses or by the booster dose and affects the antibodies acquired naturally. 1. RTS,S-induced IgG antibodies, where CSP is not fusylated, recognize native fucosylated CSP worse in the parasite, which can affect protection. 2. A fourth dose of RTS,S (booster) is associated with changes in the profiles of vaccine and malaria antigen antibody subclasses, which could be related to vaccine efficacy and duration. 3. RTS,S affects the acquisition of antibodies against non-vaccine-related P. falciparum antigens and these responses impact overall protective immunity against malaria.

OBJECTIVES: The overall objective is to increase the understanding of the immunogenicity of the RTS,S vaccine in African children and its relationship with protection. Specifically: 1. To evaluate the binding of RTS,S-induced antibodies, where the immunogen is not O-fucosylated, to fucosylated and non-fucosylated CSP and to evaluate the relevance of this post-translational modification in protection against malaria. 2. To characterize the magnitude, type and longevity of antibody responses against RTS, S and other P. falciparum vaccine antigens not included in the vaccine, after primary and booster vaccination. 3. Understand the interaction between RTS,S vaccination and naturally acquired antibody responses to malaria and identify protective immunological correlates.

[cat] INTRODUCCIÓ: La malària, causada pel Plasmodium falciparum, continua sent una preocupació important de salut pública, especialment en nens menors de 5 anys a l'Àfrica subsahariana. La RTS,S/AS01E és la primera de dues vacunes contra la malària aprovades per l'OMS (l'altra és R21/Matrix-M). Ambdues s’estan implementant actualment en nens africans però són parcialment efectives i generen una immunitat de curta durada. RTS,S genera anticossos IgG enfront la proteïna de superfície de l’esporozoït anomenada circumsporozoït (CSP), resposta que s’ha vist associada a la protecció enfront la malària. Comprendre el mode d'acció, els correlats immunològics de protecció i els factors que afecten la immunogenicitat i l'eficàcia de la vacuna RTS,S és essencial per guiar el disseny de vacunes contra la malària de nova generació més duradores i efectives. HIPÒTESIS: La hipòtesi general d'aquesta tesi doctoral és que la resposta immunitària a la vacuna RTS,S és més complexa que la resposta estudiada fins ara d’IgG anti-CSP. Aquesta depèn del disseny de l’immunogen, de diferents subclasses d'IgG induïdes en les dosis primàries o per la dosis de reforç i afecta els anticossos adquirits de manera natural. 1. Els anticossos IgG induïts per RTS,S, on la CSP no està fucosilada, reconeixen pitjor la CSP fucosilada nativa en el paràsit, cosa que pot afectar la protecció. 2. Una quarta dosi de RTS,S (de reforç) està associada a canvis en els perfils de subclasses d'anticossos enfront antígens de la vacuna i de la malària, cosa que podria estar relacionada amb l'eficàcia de la vacuna i la seva durada. 3. RTS,S afecta l'adquisició d'anticossos contra antígens de P. falciparum no relacionats amb la vacuna i aquestes respostes impacten la immunitat protectora general enfront la malària.

OBJECTIUS: L'objectiu general és augmentar la comprensió de la immunogenicitat de la vacuna RTS,S en nens africans i la seva relació amb la protecció. Específicament: 1. Avaluar la unió dels anticossos induïts per RTS,S, on l’immunògen no està O-fucosilat , a la CSP fucosilada i no fucosilada i avaluar la rellevància d'aquesta modificació post-traduccional en la protecció contra la malària. 2. Caracteritzar la magnitud, tipus i longevitat de les respostes d'anticossos enfront els antígens de la vacuna RTS,S i altres de P. falciparum no inclosos a la vacuna, després de la vacunació primària i de reforç. 3. Comprendre la interacció entre la vacunació RTS,S i les respostes d’anticossos adquirides de manera natural a la malària i identificar els correlats immunològics de protecció.