Deciphering clinical features and pathogenesis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease

Abstract

La malaltia associada als anticossos contra la glicoproteïna oligodendrocitària de la mielina (MOGAD) és un trastorn inflamatori desmielinitzant del sistema nerviós central (SNC) caracteritzat per anticossos contra MOG. És una entitat diferent de l’esclerosi múltiple (EM) i del trastorn del espectre de la neuromielitis òptica (NMOSD), amb característiques pròpies. Aproximadament la meitat dels pacients amb MOGAD presenten un curs monofàsic, encara que alguns pateixen recaigudes i discapacitat acumulativa.

Prevalença i característiques clíniques dels MOG-Ab La detecció d’anticossos anti-MOG (MOG-Ab) és clau per diferenciar la MOGAD de l’EM i la NMOSD. Aquests anticossos es troben principalment en síndromes desmielinitzants no compatibles amb l’EM, com la neuritis òptica i la mielitis. Alguns estudis han identificat MOG-Ab en pacients amb EM (0,3-2,5%), plantejant dubtes sobre la seva rellevància en aquesta població.

La primera part d’aquesta tesi va avaluar la prevalença i les característiques clíniques dels MOG-Ab en 630 pacients adults amb mostres de sèrum recollides dins dels sis mesos posteriors al primer esdeveniment desmielinitzant suggestiu d’EM. Dels pacients analitzats, 17 (2,7%) van ser positius per MOG-Ab. La neuritis òptica i l’absència de bandes oligoclonals en el líquid cefalorraquidi (LCR) van ser factors predictius, suggerint la determinació d’aquests anticossos en aquests casos. A més, la presència de MOG-Ab es va associar amb menor risc de complir els criteris diagnòstics d’EM, destacant la seva rellevància.

Patogènesi i biomarcadors en MOGAD Els MOG-Ab s’uneixen al domini extracel·lular de la MOG en la beina de mielina, desencadenant mecanismes immunomediats de desmielinització. Tot i que poden activar el complement i induir citotoxicitat, els mecanismes patogènics específics encara no s’han aclarit completament.

Els estudis histopatològics suggereixen que en la MOGAD hi ha una relativa preservació dels axons i astròcits. No obstant això, alguns pacients acumulen discapacitat significativa després dels brots, qüestionant la idea que la MOGAD no provoca dany neuroaxonal irreversible. L’estudi de biomarcadors en sèrum i LCR podria millorar la comprensió de la malaltia i ajudar a predir recaigudes i discapacitat. Fins ara, no s’han identificat biomarcadors pronòstics en MOGAD.

La segona part d’aquesta tesi va avaluar els perfils sèrics de biomarcadors neuroaxonals (neurofilament de cadena lleugera [NfL]) i astrogliars (proteïna àcida fibril·lar glial [GFAP]), així com citocines, en 89 pacients adults amb MOGAD. Es va investigar el seu valor pronòstic per predir recaigudes i discapacitat.

Es va trobar que els nivells de NfL en sèrum eren elevats en l’inici de la malaltia en MOGAD en comparació amb EM, i que tant els nivells de NfL com de GFAP disminuïen amb el temps en pacients amb MOGAD. Els seus nivells basals es van correlacionar amb la gravetat clínica i radiològica en el debut, i la seva evolució temporal va predir la recuperació clínica mesurada per l’Expanded Disability Status Scale (EDSS). Uns nivells elevats de NfL en l’inici i durant el seguiment van predir un major risc de recaigudes.

A més, es va identificar un perfil sèric característic de citocines en MOGAD, amb activació de la via T helper 17 (Th17) (IL-6, IL-8, IL-18) en pacients sense neuritis òptica i un augment progressiu del factor activador de limfòcits B (BAFF), especialment en pacients tractats amb teràpia anti-CD20. Uns nivells elevats de BAFF es van associar amb menor risc de recaiguda, demostrant per primera vegada el seu paper protector en la MOGAD.

Conclusió Aquesta tesi ha contribuït al coneixement sobre la prevalença i caracterització clínica dels MOG-Ab en pacients amb un primer esdeveniment desmielinitzant suggestiu d’EM, destacant la seva rellevància en casos amb neuritis òptica i sense bandes oligoclonals. A més, ha aportat evidència sobre la patogènesi de la MOGAD i el potencial dels biomarcadors NfL, GFAP i BAFF per predir el pronòstic en aquesta malaltia.

La enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína oligodendrocitaria de la mielina (MOGAD) es un trastorno inflamatorio desmielinizante del sistema nervioso central (SNC) caracterizado por anticuerpos contra MOG. Es una entidad distinta de la esclerosis múltiple (EM) y la neuromielitis óptica (NMOSD), con características únicas. Aproximadamente la mitad de los pacientes con MOGAD presentan un curso monofásico, aunque algunos experimentan recaídas y discapacidad acumulativa. Prevalencia y características clínicas de MOG-Ab La detección de anticuerpos anti-MOG (MOG-Ab) es clave para diferenciar MOGAD de EM y NMOSD. Se encuentran principalmente en síndromes desmielinizantes no compatibles con EM, como neuritis óptica y mielitis. Algunos estudios han identificado MOG-Ab en pacientes con EM (0.3-2.5%), lo que plantea dudas sobre su relevancia en esta población. La primera parte de la tesis evaluó la prevalencia y características clínicas de MOG-Ab en 630 pacientes adultos con muestras de suero obtenidas en los seis meses posteriores al primer evento desmielinizante sugestivo de EM. Se encontró que 17 pacientes (2.7%) eran positivos para MOG-Ab. La neuritis óptica y la ausencia de bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fueron factores predictivos, sugiriendo su determinación en estos casos. Además, la presencia de MOG-Ab se asoció con menor riesgo de cumplir criterios de EM, resaltando su relevancia diagnóstica. Patogénesis y biomarcadores en MOGAD MOG-Ab se unen a la región extracelular de MOG en la vaina de mielina, desencadenando mecanismos inmunomediados de desmielinización. Aunque pueden activar el complemento y causar citotoxicidad, los mecanismos específicos siguen sin esclarecerse por completo. Los estudios histopatológicos han sugerido que en MOGAD existe una relativa preservación de axones y astrocitos, aunque algunos pacientes acumulan discapacidad significativa tras los ataques, lo que cuestiona la ausencia de daño neuroaxonal irreversible. El estudio de biomarcadores en suero y LCR podría mejorar la comprensión de la enfermedad y ayudar a predecir recaídas y discapacidad. Hasta la fecha, no se han identificado biomarcadores pronósticos en MOGAD. La segunda parte de la tesis evaluó los perfiles séricos de biomarcadores neuroaxonales (neurofilamento de cadena ligera [NfL]) y astrogliales (proteína ácida fibrilar glial [GFAP]), así como citoquinas en 89 pacientes adultos con MOGAD. Se investigó su valor pronóstico para recaídas y discapacidad. Se encontró que los niveles de NfL en suero eran elevados en el inicio de la enfermedad en MOGAD en comparación con EM, y que tanto NfL como GFAP disminuían con el tiempo en pacientes con MOGAD. Sus niveles basales se correlacionaron con la severidad clínica y radiológica en el debut, y su evolución temporal predijo la recuperación clínica medida por la escala EDSS. Niveles elevados de NfL al inicio y durante el seguimiento predijeron mayor riesgo de recaídas. Por otro lado, se identificó un perfil sérico característico de citoquinas en MOGAD, con activación de la vía T helper 17 (IL-6, IL-8, IL-18) en pacientes sin neuritis óptica y un aumento progresivo del factor activador de linfocitos B (BAFF), especialmente en pacientes tratados con anti-CD20. Altos niveles de BAFF se asociaron con menor riesgo de recaída, demostrando por primera vez su papel protector en MOGAD. Conclusión Esta tesis ha contribuido al conocimiento sobre la prevalencia y caracterización clínica de MOG-Ab en pacientes con un primer evento desmielinizante sugestivo de EM, destacando su relevancia diagnóstica en casos con neuritis óptica y sin bandas oligoclonales. Además, ha aportado evidencia sobre la patogénesis de MOGAD y el potencial de los biomarcadores NfL, GFAP y BAFF para predecir el pronóstico en esta enfermedad.

Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease (MOGAD) is an inflammatory demyelinating disorder of the central nervous system (CNS) characterized by antibodies against MOG. It is a distinct entity from multiple sclerosis (MS) and neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD), with unique features. Approximately half of MOGAD patients experience a monophasic course, although some suffer relapses and accumulate disability.

Prevalence and Clinical Characteristics of MOG-Ab The detection of anti-MOG antibodies (MOG-Ab) is crucial to differentiate MOGAD from MS and NMOSD. These antibodies are mainly found in demyelinating syndromes not compatible with MS, such as optic neuritis and myelitis. Some studies have identified MOG-Ab in MS patients (0.3–2.5%), raising questions about their relevance in this population.

The first part of this thesis assessed the prevalence and clinical characteristics of MOG-Ab in 630 adult patients with serum samples collected within six months of their first demyelinating event suggestive of MS. Seventeen patients (2.7%) tested positive for MOG-Ab. Optic neuritis and the absence of cerebrospinal fluid (CSF) oligoclonal bands were predictive factors, suggesting that MOG-Ab testing should be considered in such cases. Moreover, MOG-Ab positivity was associated with a lower risk of fulfilling MS diagnostic criteria, highlighting its diagnostic significance.

Pathogenesis and Biomarkers in MOGAD MOG-Ab bind to the extracellular domain of MOG on the myelin sheath, triggering immune-mediated demyelination. While they can activate complement and induce cytotoxicity, the exact pathogenic mechanisms remain unclear.

Histopathological studies suggest relative preservation of axons and astrocytes in MOGAD. However, some patients accumulate significant disability after attacks, challenging the assumption that MOGAD does not cause irreversible neuroaxonal damage. The study of biomarkers in serum and CSF could improve disease understanding and help predict relapses and disability. To date, no prognostic biomarkers have been identified in MOGAD.

The second part of this thesis evaluated serum profiles of neuroaxonal (neurofilament light chain [NfL]) and astroglial (glial fibrillary acidic protein [GFAP]) biomarkers, as well as cytokines, in 89 adult MOGAD patients. Their prognostic value for relapses and disability was investigated.

NfL serum levels were elevated at disease onset in MOGAD compared to MS, and both NfL and GFAP levels decreased over time in MOGAD patients. Baseline levels of these biomarkers correlated with clinical and radiological severity at onset, and their temporal evolution predicted clinical recovery measured by the Expanded Disability Status Scale (EDSS). High NfL levels at onset and during follow-up predicted a higher risk of relapses.

Additionally, a distinct cytokine profile was identified in MOGAD, with activation of the T helper 17 (Th17) pathway (IL-6, IL-8, IL-18) in non-optic neuritis patients and a progressive increase in B-cell activating factor (BAFF), especially in patients treated with anti-CD20 therapy. High BAFF levels were associated with a lower risk of relapse, demonstrating for the first time its protective role in MOGAD.

Conclusion This thesis has contributed to the understanding of MOG-Ab prevalence and clinical characterization in patients with a first demyelinating event suggestive of MS, emphasizing its diagnostic relevance in cases with optic neuritis and absence of oligoclonal bands. Furthermore, it has provided evidence on MOGAD pathogenesis and the potential of NfL, GFAP, and BAFF biomarkers to predict disease prognosis.