Cognitive decline in Mfn2 KO mice: role of Mfn2 in neuronal plasticity

Abstract

[eng] Mitofusin 2 (Mfn2) is a protein initially characterized as a mitochondrial fusion protein with a bioenergetic function, like Mitofusin 1. Beyond its role in bioenergetics, Mfn2 also acts as an ER-mitochondria tether, which plays a critical role in the regulation of intracellular Ca2+ homeostasis. Both efficient bioenergetics and tightly regulated Ca²+ homeostasis are fundamental for neuronal physiology, as they support synaptic activity, plasticity, and overall neuronal health. Mfn2 is highly expressed in brain, with reduced expression observed during aging and various neurodegenerative diseases, suggesting its involvement in the pathophysiology of different neurodegenerative disorders and cognitive decline. The main goal of this doctoral thesis has been studying the role of Mfn2 in mitochondrial associated membranes (MAMs) and their functions in the brain. To do so, we analyzed the impact of Mfn2 deletion in neurons in a Mfn2 knockout (KO) mouse model and the mechanism through which loss of Mfn2 alters neuronal function. The results of this thesis show that Mfn2 KO mice present a cognitive impairment before neuronal death. This cognitive decline is caused by a loss of synapses due to an overall downregulation of synaptic genes. Through bioinformatic analyses we found the expression of the repressor Rest to correlate with altered synaptic gene expression in Mfn2 KO neurons. The upregulation of this transcription factor in Mfn2 KO neurons is induced by the unfolded protein response (UPR), which is triggered by loss of ER- mitochondria coupling. Therefore, we propose a model in which MAMs regulate synaptic gene expression through REST upon UPR activation, impairing cognition in our Mfn2 KO mice. On the other side, exploring the metabolic adaptations driven by synaptic activity, in this study we found that synaptic activity regulates ER-mitochondria interactions and enhances mitochondrial bioenergetics. Activity-mediated mitochondrial bioenergetics boost required HIF1A stabilization, which induced the COXIV complex component HIGD1A. By elucidating the mechanisms through which Mfn2 influences synaptic function and energy metabolism, this research provides new insights into potential therapeutic targets for neurodegenerative diseases characterized by impaired mitochondrial dynamics and synaptic dysfunction.

[cat] La Mitofusina 2 (Mfn2) és una proteïna inicialment caracteritzada com una proteïna de fusió mitocondrial amb una funció bioenergètica, com la Mitofusina 1. Més enllà del seu paper en la bioenergètica, la Mfn2 també actua com una proteïna d’unió entre el reticle endoplasmàtic (RE) i els mitocondris, el qual juga un paper crític en la regulació de la homeòstasi de Ca²+ intracel·lular. Tant l’eficiència bioenergètica, com la homeòstasi de Ca²⁺ estretament regulada són fonamentals per a la fisiologia neuronal, ja que suporten l'activitat sinàptica, la plasticitat i la salut neuronal en general. La Mfn2 s'expressa altament al cervell, amb una expressió reduïda observada durant l'envelliment i diverses malalties neurodegeneratives, suggerint la seva implicació en la fisiopatologia de diferents trastorns neurodegeneratius i el declivi cognitiu. L'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral ha estat estudiar el paper de la Mfn2 en les membranes associades a mitocondris (MAMs) i les seves funcions al cervell. Per fer-ho, hem analitzat l'impacte de la deleció de Mfn2 en neurones en un model de ratolí knockout (KO) de Mfn2 i el mecanisme a través del qual la pèrdua de Mfn2 altera la funció neuronal. Els resultats d'aquesta tesi mostren que els ratolins KO per a Mfn2 presenten un deteriorament cognitiu abans de la mort neuronal. Aquest declivi cognitiu és causat per una pèrdua de sinapsis deguda a una gran desregulació de gens sinàptics. A través d'anàlisis bioinformàtiques, vam trobar que l'expressió del repressor Rest correlaciona amb l'expressió alterada dels gens sinàptics en neurones KO de Mfn2. L’augment d’expressió d'aquest factor de transcripció en neurones KO de Mfn2 és induïda per la resposta a les proteïnes mal plegades (UPR; segons les sigles en anglès), que es desencadena per la pèrdua de l’acoblament RE-mitocondris. Per tant, proposem un model en què les MAMs regulen l'expressió dels gens sinàptics a través de REST després de l'activació de l'UPR, perjudicant la cognició en els ratolins KO de Mfn2. D'altra banda, explorant les adaptacions metabòliques impulsades per l'activitat sinàptica, en aquest estudi vam trobar que l'activitat sinàptica regula les interaccions RE- mitocondris i millora la bioenergètica mitocondrial. L’augment en la bioenergètica mitocondrial depenent de l'activitat sinàptica requereix l’estabilització de HIF1A, que indueix HIGD1A, un component del complex COXIV.

En aclarir els mecanismes a través dels quals la Mfn2 influeix en la funció sinàptica i el metabolisme energètic, aquesta recerca proporciona noves perspectives sobre possibles objectius terapèutics per a malalties neurodegeneratives caracteritzades per dinàmiques mitocondrials alterades i disfunció sinàptica.