Mapping apathy in Huntington's disease: a combined dimensional neuroimaging approach

Abstract

[eng] What would it feel like to not feel? To go through life with an ‘empty mind’, unable to generate thoughts, plans, actions, or the motivation to carry out these processes? What would it be like to be defined by what you lack? These notions fall in line with the clinical syndrome of apathy: a- (without) -pathos (feeling). More recently, apathy has been defined as a reduction in goal-directed behavior and motivation. The proposed etiology of apathy is multidimensional, signifying that it can stem from deficits in self-activation, emotional affect, and the cognitive faculties required to plan and manage goals. However, the precise neurobiological mechanisms underlying each apathy dimension remain largely unknown, resulting in a dearth of validated treatment, despite its far-reaching negative impact. While apathy can occur in the general population, it is much more prevalent in those suffering from neurodegenerative disease, including Huntington’s disease. Due to its genetic etiology, it is possible to identify Huntington’s disease mutation carriers through predictive testing prior to symptom onset. This renders Huntington’s disease a suitable model for the study of neurodegeneration. Despite being diagnosed by motor onset, cognitive decline and psychiatric disturbances such as apathy are prevalent and can manifest years prior. Meanwhile, apathy is the only psychiatric feature that has consistently been shown to track disease progression. As such, the overarching aim of this Doctoral Thesis was to describe apathy as a multidimensional construct in Huntington’s disease, while investigating its structural neural underpinnings through MRI as well as its longitudinal relationship with associated psychiatric features of the disease. First, Study 1 provided evidence that the short-Lille Apathy Rating Scale could quantify three apathy subdimensions in Huntington’s disease in line with the triadic model of apathy. These dimensions subsume cognitive, auto-activation, and emotional apathy. Patients with greater severity in cognitive and auto-activation apathy demonstrated decreased white matter microstructural connectivity in specific frontostriatal tracts. Overall, these findings underscored that white matter dysfunction may contribute to the heterogeneous nature of apathy in Huntington's disease, with implications for treatment selection. Next, Study 2 highlighted that individual differences in global apathy progression in Huntington’s disease may be explained by variability in brain atrophy in the right middle cingulate cortex, an area implicated in action-initiation. Moreover, initial vulnerabilities in this region predicted those individuals who would later develop more severe and worsening apathy over time. These results were specific to apathy; neither depression nor cognitive scores were related with volume loss in this region. As a whole, these results evince that specific regional vulnerabilities may facilitate the prediction of an apathetic profile in HD, permitting targeted, time-sensitive interventions. Returning to the study of multidimensional apathy, Study 3 demonstrated that the short-Lille Apathy Rating Scale exhibited satisfactory reliability and clinical validity in Huntington’s disease and a three-dimensional factor structure in line with the triadic model of apathy. Neurobiologically, apathy profiles in Huntington’s disease were underpinned by reduced gray matter volume in nodes within functionally diverse and large-scale motor, cognitive, and limbic networks. Such findings promote the continued use of the short-Lille Apathy Rating Scale to comprehensively characterize apathy in neurological populations in clinical practice. Finally, Study 4 utilized a novel machine-learning approach to stratify Huntington’s disease patients into unique longitudinal psychiatric trajectories. Two main psychiatric signatures were revealed, the first defined by a pattern of increasing irritability and no depression, and the second by rise-and-fall depression and no irritability. Interestingly, both signatures consisted of both premanifest and manifest Huntington’s disease individuals. Notably, the severity of apathy and perseveration/obsessive-compulsiveness were increased at clinically relevant levels in both longitudinal profiles. This work opens doors for patient stratification leveraging real-world data with the potential to enhance prognostic indicators and therapeutics. Collectively, the four studies presented in this Doctoral Thesis exemplify crucial insights regarding the underlying neural basis and progression profile of apathy in Huntington’s disease. By addressing these questions, this work advances understanding of the pathological mechanisms of apathy, a syndrome that strips an individual of their productivity, passions, and functional independence. Ultimately, this research lays the groundwork for critically examining individual differences within a certain disease diagnosis, with promise to further personalized, precision, and preventative medicine in Huntington’s disease and beyond.

[spa] ¿Qué se sentiría al no sentir? Imagínese ir por la vida con una «mente vacía», incapaz de generar pensamientos, planes, acciones o la motivación para llevarlos a cabo. ¿Cómo sería definirse por lo que le falta? Estas ideas reflejan el síndrome clínico de la apatía: a- (sin) -pathos (sentimiento). Más recientemente, la apatía se ha descrito como una reducción de la conducta orientada a objetivos y a la falta de motivación. La etiología propuesta de la apatía es multidimensional, lo que significa que puede derivarse de déficits en la autoactivación, el afecto emocional y las habilidades cognitivas necesarias para planificar y gestionar objetivos. Sin embargo, los mecanismos neurobiológicos concretos que subyacen a cada una de estas dimensiones siguen siendo en gran medida desconocidos, lo que ha limitado el desarrollo de tratamientos validados, a pesar del gran impacto negativo de la apatía en la vida de quienes la padacen. Aunque la apatía puede presentarse en la población general, es mucho más frecuente en quienes padecen enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Huntington. Debido a su etiología genética, es posible identificar a los portadores de la mutación mediante pruebas predictivas, antes de que aparazcan los primeros síntomas. Esto convierte a la enfermedad de Huntington en un modelo ideal para el estudio de la neurodegeneración. A pesar de que se diagnostica por la aparición de síntomas motores, el deterioro cognitivo y los trastornos psiquiátricos, como la apatía, son prevalentes y pueden manifestarse muchos años antes. De hecho, la apatía es el único rasgo psiquiátrico que se ha demostrado que sigue la progresión de la enfermedad. Así, el objetivo general de esta Tesis Doctoral fue describir la apatía como un constructo multidimensional en la enfermedad de Huntington, mientras se investigaban sus bases neurales estructurales mediante la resonancia magnética, así como su relación longitudinal con otros síntomas psiquiátricos asociados a la enfermedad. El Estudio 1 proporcionó evidencia de que la Escala Breve de Calificación de la Apatía de Lille (short-Lille Apathy Rating Scale) permite cuantificar tres subdimensiones de la apatía en la enfermedad de Huntington, en consonancia con el modelo triádico de la apatía: la apatía cognitiva, la de auto-activación y la emocional. Se observó que los pacientes con mayor gravedad en la apatía cognitiva y de auto-activación mostraban una disminución de la conectividad microestructural de la sustancia blanca en tractos frontoestriatales específicos. Estos hallazgos subrayan que la disfunción de la sustancia blanca contribuye a la naturaleza heterogénea de la apatía en la EH, lo que podría tener implicaciones para la selección de tratamientos. El Estudio 2 mostró que las diferencias individuales en la progresión de la apatía global en la enfermedad de Huntington pueden explicarse por la variabilidad en la atrofia cerebral en el córtex cingulado medio derecho, una región implicada en la iniciación de la acción. Además, las vulnerabilidades iniciales en esta región predijeron qué individuos desarrollarían una apatía más severa y que empeoraría con el tiempo. Estos resultados fueron específicos de la apatía; ni la depresión ni las puntuaciones cognitivas se relacionaron con la pérdida de volumen en esta región. En conjunto, estos resultados ponen de manifiesto que la pérdida de volumen en esta región es específica de la apatía y que identificar estas vulnerabilidades regionales específicas podría ayudar a predecir el desarrollo del perfil apático en la EH, facilitando intervenciones específicas y sensibles al tiempo. El Estudio 3 evidenció que la Escala Breve de Calificación de la Apatía de Lille (short-Lille Apathy Rating Scale) presentaba una fiabilidad y validez clínica adecuadas para la enfermedad de Huntington, con una estructura factorial tridimensional que respalda el modelo triádico de la apatía. Desde el punto de vista neurobiológico, se observó que los perfiles de apatía en la enfermedad de Huntington estaban asociados a una reducción del volumen de materia gris en nodos dentro de redes motoras, cognitivas y límbicas funcionalmente diversas y a gran escala. Estos hallazgos promueven el uso continuado de la Escala Breve de Calificación de Apatía de Lille para caracterizar de forma exhaustiva la apatía en poblaciones neurológicas en la práctica clínica. Por último, el Estudio 4 utilizó un novedoso enfoque de aprendizaje automático para estratificar a los pacientes con enfermedad de Huntington en trayectorias psiquiátricas longitudinales únicas. Se identificaron dos patrones principales: uno marcado por un aumento de la irritabilidad sin depresión, y otro con depresión fluctuante sin irritabilidad. Curiosamente, ambos grupos incluían individuos en fases premanifiesta y manifiesta de la enfermedad. En particular, la gravedad de la apatía y la perseveración/obsesividad-compulsividad aumentaron a niveles clínicamente relevantes en ambos perfiles longitudinales. Este enfoque abre las puertas a la estratificación de pacientes aprovechando datos del mundo real con el potencial de mejorar los pronósticos y las intervenciones terapéuticas. En conjunto, los cuatro estudios presentados en esta Tesis Doctoral ofrecen importantes aportaciones sobre la base neural subyacente y el perfil de progresión de la apatía en la enfermedad de Huntington. Al abordar estas cuestiones, este trabajo avanza en la comprensión de los mecanismos patológicos de la apatía, un síndrome que priva al individuo de su productividad, sus pasiones e independencia funcional. En última instancia, esta investigación sienta las bases para el examen crítico de las diferencias individuales dentro de un determinado diagnóstico de la enfermedad, con la promesa de avanzar en la medicina personalizada, de precisión y preventiva en la enfermedad de Huntington como en otros trastornos neurodegenerativos.