Deciphering the mechanisms of skeletal muscle aging

Abstract

La pèrdua de massa muscular i força durant l’envelliment compromet l’activitat locomotora i la qualitat de vida de la gent gran, així com també incrementa el seu risc de mortalitat i de patir comorbiditats. Per a comprendre els mecanismes subjacents a aquest procés, hem generat un atles multimodal de l’envelliment del múscul esquelètic humà, amb més de 387.000 cèl·lules/nuclis procedents de músculs de les extremitats d’adults i ancians (15-99 anys). Durant l’envelliment, les fibres musculars s’atrofien (especialment les fibres ràpides) i apareixen poblacions de mionuclis associades a la denervació; mentre que en el seu entorn augmenten les cèl·lules immunitàries i vasculars proinflamatòries, i cèl·lules estromals profibròtiques. A més, el teixit disminueix la seva capacitat regenerativa a causa de l’activació prematura i la pèrdua del nombre de cèl·lules mare musculars. L’autofàgia mediada per xaperones (CMA) manté la capacitat regenerativa de les cèl·lules mare. La disminució de CMA durant l’envelliment contribueix a la pèrdua de funció d’aquestes cèl·lules, especialment pel paper regulador que té en el seu metabolisme i motilitat. Aquest treball proporciona una visió holística de l’envelliment del múscul humà i proposa dianes terapèutiques per a millorar la seva funció.

La pérdida de masa y fuerza muscular durante el envejecimiento compromete la función locomotora y la calidad de vida de los ancianos, además de aumentar su riesgo de mortalidad. Para comprender los mecanismos que subyacen a este proceso hemos generado un atlas multimodal del envejecimiento del músculo esquelético humano, con más de 387.000 células/núcleos procedentes de músculos de las extremidades de adultos y ancianos (15-99 años). Durante el envejecimiento, las fibras musculares se atrofian, (especialmente las fibras rápidas) y aparecen poblaciones de mionúcleos asociados a la denervación; mientras que en su entorno aumentan las células inmunes y vasculares proinflamatorias, y las células estromales pro-fibróticas. Además, el tejido disminuye su capacidad regenerativa debido a la activación prematura y pérdida del número de células madre musculares. La autofagia mediada por chaperonas (CMA) mantiene la capacidad regenerativa de las células madre musculares. La disminución de CMA durante el envejecimiento contribuye a la perdida de función de estas células, especialmente debido al papel regulador que tiene en su metabolismo y motilidad. Este trabajo proporciona una visión holística del envejecimiento del músculo humano y propone dianas terapéuticas para mejorar su función.

Muscle mass loss and functional decline with aging dampens locomotor activity affecting individuals’ life’s quality and contributing to comorbidities and mortality in the elderly. To understand the cellular players and molecular mechanisms underlying muscle aging, we generated a multi-modal atlas of aging human skeletal muscle, comprising over 387,000 cells/nuclei from limb muscles from people ranging from 15 to 99 years old. Age-related muscle wasting is accompanied by a loss of fast fibers and the emergence of pro-atrophic and denervation-signature myonuclei. Myofibers’ environment is characterized by increased pro-inflammatory immune and vascular cells, and pro-fibrotic stromal cells, contributing to myofiber dysfunction. The regenerative ability of muscle declines with aging due to the priming and exhaustion of muscle stem cells (MuSCs). Chaperone-mediated autophagy (CMA) supports the regenerative ability of MuSCs, which diminishes during aging and is partially rescued by boosting CMA. We identified the CMA-dependent proteome and uncovered glycolysis and actin dynamics as key CMA-regulated pathways for MuSC function. This work provides a holistic vision of skeletal muscle aging and identifies targets to ameliorate muscle dysfunction. Activating CMA is a promising target to enhance muscle regenerative capacity during aging.