Estudio de la permeación de una serie de betabloqueantes a través de mucosa de cerdo

Abstract

En la práctica clínica diaria, la vía de administración más utilizada es la vía oral. No obstante, esta vía presenta ciertos inconvenientes, dificultad de deglución en algunos casos, pero principalmente, la potencial presencia de un efecto de primer paso tanto a nivel gástrico, duodenal y mayoritariamente hepático. Los fármacos administrados por vía oral y que sufren un efecto de primer paso, conlleva una disminución de su biodisponibilidad en magnitud que repercute en el rendimiento terapéutico del mismo. Este hecho unido a la dificultad de obtener principios activos nuevos capaces de que con ellos se obtengan mejoras terapéuticas dentro de un grupo farmacológico, ha llevado a la industria farmacéutica a diseñar nuevas formas farmacéutica que puedan administrarse por una vía alternativa a la vía oral. Dentro de este marco de actuación, la vía bucal constituye una muy buena alternativa a la vía oral, principalmente, porque está muy bien irrigada, lo que facilita la absorción del fármaco, y porque evita el efecto de primer paso que pueden sufrir los fármacos administrados por vía oral. De acuerdo con la bibliografía publicada sobre este tema, la mucosa de cerdo es la más representativa en lo que a absorción de fármacos se refiere, a la mucosa humana. No obstante, la metodología experimental requiere controlar una serie de factores para obtener resultados que sean un fiel reflejo del proceso (manipulación de la mucosa, temperatura de conservación, integridad de la pieza anatómica, etc.). El control de estos factores forma parte también del objetivo de la presente tesis. La comprobación práctica de la utilidad del modelo que se pretende desarrollar para estudiar el paso de fármacos a través de mucosa bucal, se llevará a cabo empleando como fármacos una serie de betabloqueantes debido a que está demostrado que estos fármacos sufren un efecto de primer paso. Se pone de manifiesto que se presentan diferencias estadísticamente significativas entre las cantidades de fármaco permeadas a los tiempos prefijados, y entre los parámetros de permeación. A fin de hacer más operativos los estudios de permeación de fármacos a través de mucosa de cerdo, también se ha llevado a cabo un estudio comparativo empleando mucosa fresca y congelada. El fármaco estudiado ha sido el propranolol por ser uno de los betabloqueantes más empleados en la práctica clínica. Los perfiles de permeación del propranolol a través de mucosa fresca y congelada resultaron ser muy similares, no presentándose diferencias estadísticamente significativas en el proceso de permeación. En otro orden de cosas, de acuerdo con los resultados obtenidos, ningún betabloqueante proporciona un flujo que logre alcanzar las concentraciones plasmáticas de fármaco en estado de equilibrio estacionario. No obstante, si se adiciona a la formulación una sustancia con acción penetrante, por ejemplo, un 5% de ácido oléico que permite aumentar aproximadamente 10 veces el valor del flujo, probablemente, con el metoprolol, oxprenolol y propranolol, se alcanzarían concentraciones terapéuticas en estado de equilibrio estacionario. Del trabajo realizado en esta Tesis, se pone de manifiesto que la vía bucal es una buena alternativa a la vía oral y que mediante una formulación apropiada se aumentaría el rendimiento terapéutico de los fármacos.

In recent decades, biopharmaceutical and pharmacokinetic studies have been focused on the investigation of new routes of drug delivery. This would be the case of buccal administration which provides direct access of the drug into the systemic circulation. That route of administration avoids the first-pass hepatic effect and also produces much better patient compliance. The present study focuses on the transmucosal penetration of a series of beta blockers because these drugs, in general, have a high first-pass effect. Different experiments were carried out with porcine buccal mucosa, because of its similarity with human buccal mucosa. Results of the studies reflect statistically significant differences between the permeated amounts of the assayed beta blockers and their permeation parameters. Other important aspect, investigated during the work was the comparison of drug permeation through buccal mucosa using fresh and frozen mucosa, with the aim of facilitating the operational methodology. In those experiments, propranolol was used as a reference drug for being one of the most widely used beta-blockers in clinical practice. The permeation profiles of propranolol through fresh and frozen mucosa were very similar. No statistically significant differences could be demonstrated in the permeation process. According to the results, and the pharmacokinetic characteristics of each drug, no betablocker achieved therapeutic plasma concentrations after transmucosal penetration. However, and according the bibliography, the addition of an enhancer to the formulation, for example 5% of oleic acid, could increase about 10 times the flow rate, and that increase, would allow to some betablockers to reach therapeutic steady state plasma concentrations. The present work shows that buccal administration could be a good alternative to the oral route if an appropriate formulation is developed and would enhance the therapeutic performance of drugs.