Bases moleculares de las alteraciones del tejido adiposo y cambios metabólicos asociados al síndrome lipodistrófico en pacientes infectados por HIV-1

Abstract

El uso de la terapia HAART (Highly-Active-Antiretroviral-Therapy), puede dar lugar a múltiples efectos secundarios. El más frecuente de ellos es el denominado HALS (“HIV-infection, HAARTtreatment- associated-lipodystrophy-syndrome”) que comprende alteraciones como la lipoatrofia periferica; un aumento de tejido adiposo visceral o la lipomatosis del tejido adiposo. Además, estas alteraciones fisiológicas pueden ir acompañadas de alteraciones metabólicas.

Para saber la aportación individual de algunos fármacos al desarrollo del síndrome lipodistrófico HALS se realizó un estudio de los efectos de Efavirenz, Nevirapina (NNRTIs) y Kaletra (PI) sobre adipocitos primarios de linaje blanco en cultivo. Efavirenz, que no era considerado un fármaco asociado al síndrome lipodistrófico, es capaz de inhibir la adipogénesis con mayor potencia que Kaletra y Nevirapina. Ninguno de estos fármacos provoca toxicidad mitocondrial por lo que sus efectos ocurren en ausencia de toxicidad mitocondrial. Tanto efavirenz como kaletra reducen la secreción de adipoquinas y aumentan la expresión y secreción de citoquinas relacionadas con la inflamación, pero estos efectos siempre son mayores con el EFV mientras la Nevirapina parece no afectar a este tipo de secreciónes.

Para estudiar las características moleculares de los diferentes depósitos de tejido adiposo con comportamiento opuesto como el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico y el tejido adiposo visceral lipohipertrófico o el tejido adiposo lipomatoso de las “buffalo-hump” de los pacientes se han comparado características moleculares de ellas con tejido adiposo de individuos control. En la comparación entre el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico y el visceral se ha observado que en ambos casos el tejido adiposo presenta alteraciones similares en la función mitocondrial. En cambio el descenso de marcadores de adipogénesis observado en el tejido subcutáneo de pacientes no se reproduce en el tejido visceral. Este hecho, acompañado de diferencias en el perfil de expresión de marcadores de inflamación (que parece más leve en el tejido visceral), podría explicar el comportamiento opuesto de ambos depósitos en pacientes.

El estudio en el que se compararon el tejido adiposo lipomatosos de las “buffalo-hump” y el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico de pacientes infectados por el HIV- indica que el tejido adiposo de las “buffalo-hump” presenta alteraciones especificas en la expresión génica respecto al tejido lipoatrófico en las que destaca una expresión normal de genes adipogénicos. Así mismo, el tejido lipomatoso es capaz de expresar UCP1, un gen característico del tejido adiposo marrón, y su capacidad proliferativa concuerda más con un fenotipo del tipo marrón, por lo que se puede decir que estos adipocitos tienen un fenotipo intermedio entre blanco y marrón que se mantiene cuando este tejido lipomatoso es utilizado para trasplante autólogo a la zona facial lipoatrófica en la que mantiene la proliferación desarrollándose el síndrome hámster. No se observan diferencias en las alteraciones mitocondriales observadas en ambos tejidos. Por otra parte la ausencia de un estado de inflamación local en BH podría explicar en parte este comportamiento diferente de ambos tejidos.

Además se ha observado que los pacientes muestran niveles elevados de FGF21 y disminuidos de FGF19 (dos agentes homeostaticos) respecto a los controles. Estas diferencias con los controles se acentúan a medida que los pacientes infectados por el virus HIV-1 pasan de ser no tratados a tratados y aun más al desarrollar la lipodistrofia. Los niveles de FGF21 en suero se correlacionaban con indicadores de sensibilidad a insulina o marcadores de síndrome metabólico así como con marcadores de daño hepático que podrían estar relacionados con esteatosis hepática. Los niveles disminuidos en suero de FGF19 se correlacionan negativamente con parámetros indicativos de resistencia a insulina. Además se ha descrito en esta tesis que los receptores de estos agentes endocrinos FGFR1 y β-Klotho aparecen disminuidos en el tejido adiposo de los pacientes infectados por el virus HIV-1.

Molecular basis of adipose tissue alterations and metabolic disturbances associated to HIV-1-infected lipodystrophic patients

Disturbances in adipose tissue in HIV-1-infected patients undergoing HAART involve a complex set of alterations known as HAART-associated-lipodystrophy-syndrome (HALS). In most cases, lipoatrophy occur in the face, arms and legs. An enlargement of visceral adipose tissue, reminiscent of visceral obesity, is present often in combination with peripheral lipoatrophy.

Lipomatosis is also commonly found in HALS, usually as an enlargement in the dorso-cervical area (buffalo-hump), although the development of lipomas in distinct anatomical sites has also been reported. This adipose tissue redistribution is associated with systemic metabolic alterations such as insulin resistance or dyslipidemia.

To determine the individual contribution to HALS of some HAART-prescriptioned drugs, we performed an assessment of the effects of efavirenz, nevirapine and Kaletra on human cultured adipocytes. Our results support the fact that efavirenz and Kaletra impair adipogenesis, reduce the release of adipokines and increase the expression and release of inflammation-related cytokines, while nevirapine does not. Overall, those effects are greater in the case of efavirenz.

We compared as well the molecular signature of subcutaneous lipoatrophic, visceral lipohipertrophic and dorso-cervical lipomatous adipose tissues from patients in order to determine the molecular basis causing these fat depots to behave in an opposite way. All fat biopsies from patients exhibited alterations in mitochondrial function marker genes. Visceral and “buffalo hump” fat didn’t show any alterations in the expression of adipogenesis marker genes when compared to healthy controls, while subcutaneous fat showed lower levels. The inflammatory profile was normal in “buffalo hump”, whereas visceral and subcutaneous adipose tissue depots exhibited a distinct, more exacerbated, pro-inflammatory profile. These differences could be part of the explanation of the mentioned different behavior.

The serum levels of novel homeostatic agents FGF19 and FGF21 was also assessed in samples from lipodystrophic patients. FGF21 levels were significantly higher in patients and correlated positively with markers of insulin resistance, metabolic syndrome and hepatic damage. On the other hand, FGF19 levels were significantly lower in patients and correlated negatively with markers of insulin resistance. We studied the transcription level of FGF receptors in adipose tissue as well, resulting in a lower expression in biopsies from HALS patients.