Evolution of the gene translation machinery and its applications to drug discovery

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Biologia)
dc.contributor.author
Novoa Pardo, Eva Maria
dc.date.accessioned
2013-01-31T08:36:18Z
dc.date.available
2013-01-31T08:36:18Z
dc.date.issued
2012-12-20
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/101147
dc.description.abstract
Gene translation is a central process in all cells, in which messenger RNA (mRNA) is decoded by the ribosome to produce a specific amino acid chain, that will later fold into an active protein. This process is facilitated by transfer RNAs (tRNAs), which carry the specific amino acids, and bind with its complementary anticodon sequences to that of the mRNA. The correct charging of the tRNA is catalyzed by aminoacyl-tRNA synthetases, and thus, are responsible for stablishing the genetic code. Despite the central role of tRNAs in protein translation, the connections between tRNA gene population dynamics and genome evolution have rarely been explored. In this work we have characterized the evolution of genomes through the study of its tRNA populations. We find that its evolution is linked to the appearance of diverse strategies to maximize translation efficiency. Indeed, these diverse strategies rise due to the appearance of two tRNA modification enzymes, which cause a selective enrichment of specific tRNA isoacceptors, and consequently, the phenomenon of codon usage bias. Furthermore, we have characterized with greater detail the gene translation machinery of Plasmodium falciparum, the most deadly form of the Plasmodium genus causing malaria. To decipher novel compounds that inhibit parasite growth, we have designed and tested several drug design strategies both in slico and in vitro, finding some promising molecules that kill the parasite without damaging human cells, and that show in vivo activity against P.yoelii-infected mice.
eng
dc.description.abstract
La traducción de proteinas es un proceso central en todas las células, en el cual el ARN mensajero es descodificado en el ribosoma para producir una cadena aminoacídica, que después se plegará dando lugar a una proteina activa. Este proceso está facilitado por los ARN de transferencia (ARNt), que llevan unidos covalentemente amino ácidos específicos. La unión precisa de cada amino ácido a su ARNt está catalizada por las aminoacil-ARNt sintetasas, y por tanto, estas enzimas son las responsables de establecimiento del código genético. A pesar del papel central de los ARNt en la traducción de proteinas, las conexiones entre la dinámica de la población de genes de ARNt y su evolución a través de los distintos genomas no se ha estudiado. En este trabajo hemos caracterizado la evolución de las especies desde el estudio de sus poblaciones de ARNt, encontrando que su evolución está ligada a la aparición de distintas estrategias de maximización de la eficiencia de traducción. A su vez, estas distintas estrategias surgen por la aparición de distinas enzimas de modificación del ARNt en diversos puntos de la evolución, causando en gran medida el fenómeno del uso desigual de codones entre las distinas especies, y entre los genes dentro de una misma especie. Además, en este trabajo se ha caracterizado con mayor detalle la maquinaria de traducción de Plasmodium falciparum, la especie causante del mayor número de muertes anuales por malaria. Para intentar encontrar fármacos que inhiban al parásito, hemos diseñado distintas estrategias de diseño de fármacos, y hemos testeado varias librerias contra eritrocitos infectados por este parásito, encontrando algunas prometedoras moleculas que inhiben al parásito sin causar citotoxicidad en células humanas, y que funcionan también funcionan in vivo en modelos de ratón.
spa
dc.format.extent
364 p.
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
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dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Plasmodium falciparum
dc.subject
Malària
dc.subject
Paludismo
dc.subject
Malaria
dc.subject
Disseny de medicaments
dc.subject
Diseño de medicamentos
dc.subject
Drug design
dc.subject
Aminoacil-ARNt sintetasas
dc.subject
Aminoacil-ARNt sintetases
dc.subject
Aminoacyl-tRNA synthetases
dc.subject
Genòmica
dc.subject
Genómica
dc.subject
Genomics
dc.subject
Evolució del genoma
dc.subject
Evolución del genoma
dc.subject
Genomes evolution
dc.subject.other
Ciències Experimentals i Matemàtiques
dc.title
Evolution of the gene translation machinery and its applications to drug discovery
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
577
cat
dc.contributor.director
Ribas de Pouplana, Lluís
dc.embargo.terms
cap
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.identifier.dl
B. 4226-2013


Documentos

EMNP_PhD_THESIS.pdf

13.34Mb PDF

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