Epigenetic regulators in neuroblastoma: BRG1, a future therapeutic target

dc.contributor
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular
dc.contributor.author
Jubierre Zapater, Luz
dc.date.accessioned
2017-12-13T14:50:30Z
dc.date.available
2017-12-13T14:50:30Z
dc.date.issued
2017-10-09
dc.identifier.isbn
9788449076695
en_US
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/457983
dc.description.abstract
El Neuroblastoma (NB) es un cáncer derivado del sistema nervioso simpático, y es el tumor sólido más común en los niños de cero a dos años. Los NB son muy heterogéneos, tienen un curso clínico que puede variar desde la regresión espontánea hasta la resistencia a toda forma de tratamiento existente. Los pacientes de alto riesgo necesitan altas dosis de quimioterapia y pese a ello solo el 30-40% se curan. Los tumores recidivantes o metastáticos adquieren resistencia a las terapias, poniendo de manifiesto la necesidad del desarrollo de nuevos tratamientos. Debido a los diversos mecanismos responsables de la quimioresistencia del NB, proponemos usar como diana terapéutica a los factores epigenéticos que controlan varias vías celulares para evitar la resistencia a terapia. Hemos encontrado que el gen SMARCA4/BRG1 (de sus siglas en inglés SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4) está consistentemente sobreexpresado en estadios avanzados de NB, y que los altos niveles de BRG1 son indicativos de mal pronóstico. Los experimentos de pérdida de función tanto in vitro como in vivo demostraron que BRG1 es esencial para la proliferación de las células de NB. Además, un análisis transcriptómico global mostró que BRG1 controla la expresión de elementos claves en vías oncogénicas como las de PI3K/AKT o BCL-2, lo que ofrece una nueva y prometedora combinación de terapia para los NB de alto riesgo.
en_US
dc.description.abstract
Neuroblastoma (NB) is a neoplasm of the sympathetic nervous system, and is the most common solid tumor of infancy. NBs are very heterogeneous, with a clinical course ranging from spontaneous regression to resistance to all current forms of treatment. High-risk patients need intense chemotherapy, and only 30-40% will be cured. Relapsed or metastatic tumors acquire multi-drug resistance, raising the need for alternative treatments. Owing to the diverse mechanisms that are responsible of NB chemoresistance, we aimed to target epigenetic factors that control multiple pathways to bypass therapy resistance. We found that the SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4 (SMARCA4/BRG1) was consistently upregulated in advanced stages of NB, with high BRG1 levels being indicative of poor outcome. Loss-of-function experiments in vitro and in vivo showed that BRG1 is essential for the proliferation of NB cells. Furthermore, whole-genome transcriptome analysis revealed that BRG1 controls the expression of key elements of oncogenic pathways such as PI3K/AKT and BCL2, which offers a promising new combination therapy for high-risk NB.
en_US
dc.format.extent
199 p.
en_US
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
eng
en_US
dc.publisher
Universitat Autònoma de Barcelona
dc.rights.license
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dc.rights.uri
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
*
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Epigenètica
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dc.subject
Epigenética
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dc.subject
Epigenetics
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dc.subject
Neuroblastoma
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dc.subject
Càncer infantil
en_US
dc.subject
Cáncer infantil
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dc.subject
Childhood cancer
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dc.subject.other
Ciències Experimentals
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dc.title
Epigenetic regulators in neuroblastoma: BRG1, a future therapeutic target
en_US
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
57
en_US
dc.contributor.authoremail
luzjubierre@gmail.com
en_US
dc.contributor.director
Segura, Miguel F.
dc.contributor.director
Gallego Melcón, Soledad
dc.embargo.terms
cap
en_US
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess


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