WNT and NOTCH: Joining Efforts to Maintain the Intestinal Homeostasis

Autor/a

Rodilla Benito, Verónica

Director/a

Vinyals Casals, Francesc

Data de defensa

2011-05-13

Dipòsit Legal

B. 40813-2011

Pàgines

198 p.



Departament/Institut

Universitat de Barcelona. Departament de Ciències Fisiològiques II

Resum

Colorectal tumors with mutations on Wnt family members show an overexpression of several Notch target genes, suggesting a link between Wnt and Notch signaling pathways. In this work, we have demonstrated that there is a direct relation between Wnt and Notch pathways that it is responsible for the maintenance of the intestinal proliferative compartment and crucial for intestinal tumorigenesis. We have identified two different mechanisms through β-catenin interacts with Notch to activate transcription: 1) β-catenin activates Notch through the transcriptional activation of Notch ligand Jagged1. Jagged1 expression leads the binding to the Notch receptor, promoting its cleavage and activation. This mechanism occurs in human colorectal tumors, with nuclear β-catenin, overexpressed Jagged1 and activated Notch. 2) β-catenin and Notch bind simultaneously to a specific group of gene promoters. We observed that this group of genes is overexpressed in tumours with mutations in Wnt signaling. Moreover, β-catenin and Notch physically interact in the nucleus of colorectal tumour cell lines. We have characterized a group of genes that are double target genes for β-catenin and Notch; in other words, these genes require the activation of both Wnt and Notch signaling pathways. These genes are expressed in the intestinal undifferentiated compartment. The loss of any of these signalling pathways reduced stem cell marker expression, reinforcing the importance of the interaction between both signalling pathways. The study of conditional knockouts mice for Jagged1 indicated that Jagged1 is not required for maintaining the intestinal homeostasis. However, Jagged1 is crucial during the tumorigenic process. Our data opens a new possibility for colorectal treatment, using inhibitors of Notch ligand Jagged1, avoiding side effects in the intestinal normal tissue.

Paraules clau

Notch; Wnt; β-catenin; Jagged1; Marcadors tumorals; Marcadores tumorales; Tumor markers

Matèries

612 - Fisiologia

Àrea de coneixement

Ciències de la Salut

Documents

01.VRB_THESIS.pdf

5.450Mb

02.VRB_RESUM_TESI.pdf

457.9Kb

 

Drets

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)