Síndromes Linfoproliferativos Asociados a Inmunodeficiencias Secundarias: Papel de la Infección por Virus Herpes Oncogénicos y la Diferenciación Plasmocelular

Autor/a

González Farré, Blanca

Director/a

Campo Güerri, Elias

Martínez Pozo, Antonio

Tutor/a

Martínez Pozo, Antonio

Fecha de defensa

2017-06-07

Páginas

138 p.



Departamento/Instituto

Universitat de Barcelona. Departament d'Anatomia Patològica, Farmacologia i Microbiologia

Resumen

Los síndromes linfoproliferativos (SLP) asociados a inmunodeficiencias secundarias son un grupo heterogéneo de enfermedades que comparten unas características comunes como la infección por virus herpes oncogénicos y la diferenciación plasmocelular. Los principales herpes virus oncogénicos son el virus de Epstein-Barr (EBV) y el virus herpes tipo 8 (HHV8). Éstos se caracterizan por tener una fase lítica y una de latencia. Se creía que sólo la fase de latencia era oncogénica aunque ahora sabemos que la fase lítica también puede inducir linfomagénesis. La fase lítica de los virus herpes oncogénicos se reactiva con la vía de estrés de retículo endoplasmático (ERE/UPR) que además regula la diferenciación plasmocelular. Se han identificado lesiones iniciales y precursoras de los SLP asociados a EBV que configuran un espectro que abarca desde hiperplasias linfoides a linfomas. Sin embargo, el espectro de los SLP asociados a HHV8 no está bien caracterizado y no se conoce si existen lesiones precursoras. En esta tesis doctoral nos centramos en el estudio de los SLP post-trasplante (PTLD) y las proliferaciones linfoides relacionadas con HHV8 con el objetivo de definir las características clínico-biológicas de estas dos lesiones poco frecuentes, definir también su heterogeneidad clínica y evolutiva e identificar variables pronósticas. De un total de 35 casos de PTLD estudiados, la infección por EBV se observó en 28 (80%) casos y las latencias más frecuentes fueron la II y III. La replicación de EBV se detectó en 17 (60%) de los casos. De éstos, 11/12 casos evaluables presentaban activación de XBP1. Curiosamente, la combinación de infección con latencia tipo III y replicación viral identificó un subgrupo de pacientes de alto riesgo con una menor supervivencia (supervivencia global al año 18% vs 48%) y un desarrollo más temprano del PTLD (mediana de 7 vs 26 meses). Además, estos pacientes parecen estar más inmunosuprimidos ya que tienen menores tasas de rechazo y de enfermedad de injerto contra huésped pero mayor incidencia de reactivación de citomegalovirus. Por lo tanto, la replicación de EBV en PTLD se asocia con diferenciación plasmocelular y activación de XBP1 y tiene implicaciones pronósticas. Tanto la latencia III como la infección lítica se relacionan con una mayor agresividad y un desarrollo más temprano de los PTLD. Por otro lado, estudiamos 66 casos correspondientes a 61 pacientes con proliferaciones linfoides asociadas a HHV8 y las dividimos en 5 grupos diferenciales. Identificamos 13 (20%) casos de hiperplasia linfoide reactiva asociada a HHV8, 2 (3%) casos de proliferaciones plasmablásticas de la pulpa roja esplénica, 28 (42%) casos de enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD), 6 (9%) casos de SLP germonitrópicos (GLPD) y 17 (26%) casos de linfomas asociados a HHV8. Como esperábamos, detectamos una correlación entre el subtipo histológico y la supervivencia global (p<0.05). Cuarenta y siete casos se desarrollaban en el contexto de infección por HIV (77%). Además de la presentación y la morfología ya reconocida de las distintas entidades, identificamos también nuevos hallazgos. Las hiperplasias linfoides asociadas a HHV8 frecuentemente se presentaron con síntomas sistémicos pero no progresaron a linfomas. Dos casos presentaban proliferaciones linfoides limitadas al bazo. Ocho casos de MCD debutaron de forma atípica poco después del diagnóstico de HIV, seis casos se presentaron con derrames y en tres casos existía una proliferación celular enriquecida en plasmablastos. Uno de los GLPD era EBV negativo y 3 se desarrollaban en pacientes HIV positivos y tenían hallazgos clínicos y patológicos particulares. Dos de los linfomas asociados a HHV8 no cumplían criterios de ninguna de las entidades conocidas. Los hallazgos de este estudio expanden el espectro clínico y patológico de las proliferaciones linfoides asociadas a HHV8 con lesiones y características no reconocidas previamente.


Immunodeficiency associated lymphoid proliferations are a heterogeneous group of lesions frequently related with viral infection. In this thesis we have studied two of these lesions in order to characterize their clinico-biological spectrum, define their clinical heterogeneity and to identify prognostic variables. On the one hand, we analyzed a series of 35 patients with post-trasplant lymphoproliferative disorders (PTLD). EBV infection was observed in 28 (80%) cases being latency II and III the most frequently observed 22 (79%). Intratumoral EBV replication was detected in 17 (60%) cases. Among these, XBP1 activation was observed in 11/12 evaluable cases. Intriguingly, the combination of latency III infection and EBV replication identified a high-risk subgroup of patients with significantly shorter survival (overall survival at 1 year 18% vs 48%) and early-onset (median of 7 vs 26 months) PTLD. Moreover, these patients appear to be more heavily immunosuppressed, so they exhibit lower rates of rejection and graft vs host disease but higher rates of cytomegalovirus reactivation. These results suggest that immunohistochemical study of latent and lytic EBV genes in the clinical practice may help to select higher-risk patients to new therapies including antiviral treatments. On the other hand, we have reviewed 66 biopsies of 61 patients with HHV8 infection. We identified 13 (20%) cases of HHV8-related reactive lymphoid hyperplasia, 2 (3%) HHV8 plasmablastic proliferations of the splenic red pulp, 28 (42%) multicentric Castleman disease (MCD), 6 (9%) germinotropic lymphoproliferative disorders (GLPD), and 17 (26%) HHV8-related lymphomas. As expected, the pathologic subtype was predictive of overall survival (P<0.05). Forty-seven of our cases were HIV positive (77%). Reactive HHV8 proliferations were frequently associated with systemic symptoms but never progressed to overt HHV8-positive lymphoma. Two cases had a plasmablastic proliferation limited to spleen. Eight cases of MCD had a previously unrecognized presentation shortly after the diagnosis of HIV infection, six cases had cavity effusions, and three showed plasmablast enriched proliferations. One GLPD was EBV negative and three occurred in HIV-positive patients with distinctive clinical and morphological features. Two of the HHV8-related lymphomas did not fulfill the criteria for previously recognized entities. All these findings expand the clinical and pathological spectrum of HHV8-related lymphoid proliferations, which is broader than current recognized.

Palabras clave

Malalties víriques; Enfermedades víricas; Virus diseases

Materias

61 - Medicina

Área de conocimiento

Ciències de la Salut

Documentos

BGF_TESIS.pdf

9.519Mb

 

Derechos

L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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