Fragment-to-Lead Optimization with Automated and Iterative Virtual Screening

Autor/a

Rachman, Moira

Director/a

Barril Alonso, Xavier

Tutor/a

Barril Alonso, Xavier

Data de defensa

2020-09-23

Pàgines

197 p.



Departament/Institut

Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia farmacèutica i Físicoquímica

Resum

Fragment-based drug design is an established strategy of finding new drugs. Instead of doing mass screening of chemical libraries containing compounds that are already lead-like, starting from a small fragment can be be a more efficient strategy, because fragment space can actually represent a much larger chemical space than an equally sized library of lead-like compounds. This strategy has led to the discovery of binders for targets where high-throughput screening has previously failed. However, because fragments are small they bind with low affinity, and must be optimized into high affinity and lead-like compounds, and fragment to lead optimization is challenging. This thesis describes the development and validation of an automated fragment-to-lead optimization pipeline. The pipeline can be seen as a focused virtual screening of the chemical space surrounding a given fragment. The pipeline does the virtual screening iteratively to harnesses information about the chemotypes and features of the hits. It does this by determining the most likely to bind analogues through complementary structure-based methods, and then using the best hits to determine the chemical space for the next round of virtual screening. It has been developed to be scalable to screen the continuously growing available libraries. Furthermore, it performs structure-based scaffold hopping, to explore as much chemical space as possible. It's iterative nature makes it possible to seamlessly integrate it into drug discovery pipelines, and also makes it possible to control the ligand efficiency, i.e. maintaining only the most important part of the molecules, necessary for molecular recognition. Our results show that the platform is capable of finding active ligands for known targets such as BRD4, HSP90, DYRK1A, but also unknown targets e.g. NUDT21. Furthermore, it's been shown to be at least as equally successful as other virtual screening methods.

Paraules clau

Disseny de medicaments; Diseño de medicamentos; Drug design; Disseny assistit per ordinador; Diseño asistido por ordenador; Computer-aided design

Matèries

615 - Farmacologia. Terapèutica. Toxicologia. Radiologia

Àrea de coneixement

Ciències de la Salut

Documents

MOIRA RACHMAN_PhD_THESIS.pdf

48.50Mb

 

Drets

ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)