Combined Therapies for Neuroblastoma Based on the Activation of the Calcium- Sensing Receptor

Autor/a

Gonçalves Alves, Eliana Carolina

Director/a

Lavarino, Cinzia

Mateo Lozano, Silvia

Tutor/a

Menéndez Buján, Pablo

Data de defensa

2021-01-15

Pàgines

179 p.



Departament/Institut

Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

Resum

[eng] Neuroblastoma (NB) is the most common extracranial solid childhood tumour. Its clinical and histological manifestations range from benign tumours that spontaneously regress to highly aggressive metastatic tumours (Matthay et al -2016). In spite of the advances in treatment and the multidisciplinary approaches, almost half of high-risk NB patients do not survive (Whittle et al – 2017). The Calcium-sensing receptor (CaSR) is a G-protein coupled receptor (GPCR) that was found to be expressed in good prognosis NB tumour (de Torres et al – 2009). Activation of this receptor using cinacalcet (CIN), a positive allosteric modulator of CaSR, in a xenograft NB animal model, reduced tumour growth. In addition, it was described that in NB cell lines with an overexpression of CaSR, CIN induced ER-stress mediated apoptosis (Rodríguez-Hernández et al – 2016). However, efficacy of CIN in the treatment of NB is limited by the low expression of CaSR in high-risk NB. Furthermore, CIN acts mainly in the CaSR present in the parathyroid glands, inducing hypocalcemia. This work addresses these two limitations of using CIN in the treatment of NB patients. We demonstrate that the active compound of vitamin D, 1,25-dihydroxyde vitamin D (1,25-D3) and the retinoids all-trans-retinoic acid (ATRA) and 13-cis-retinoic acid (13-cis-RA) increase the expression of CaSR in two NB cell lines. Unfortunately, in vitro anti-tumorigenic capacities of CIN are not increased by its combination with 1,25-D3. Moreover, we show that the strong in vitro and in vivo anti-tumorigenic capacities of retinoids are unaltered by its combination with CIN. On the other hand, we identify another positive allosteric modulator of CaSR, AC-265347, with NB anti-tumorigenic properties which does not induce hypocalcemia in mouse animal models. In these models each calcimimetic induce a differential protein and gene expression pattern, suggesting a different mechanism of action in the inhibition of tumour growth. Additionally, in vitro studies show that CIN and AC-265347 induce different stages of differentiation in NB cell lines. Altogether, our data shows that the combination of CIN with different drugs that induce an increase in the expression levels of CaSR do not potentiate the anti-tumorigenic effect of CIN. More importantly, this work identifies a new calcimimetic that shows a potential neuroblastoma specific effect, AC-265347 inhibits NB tumour growth while maintaining plasma calcium levels. Our results strongly suggest that AC-265347 may be and effective therapeutic agent against NB, alone or in combination with other potentially synergistic treatments.

Paraules clau

Cèl·lules canceroses; Células cancerosas; Cancer cells; Canals de calci; Canales de calcio; Calcium channels; Teràpia cel·lular; Terapia celular; Cellular therapy; Química combinatòria; Química combinatoria; Combinatorial chemistry; Proteïnes G; Proteínas G; G Proteins

Matèries

577 - Bioquímica. Biologia molecular. Biofísica

Àrea de coneixement

Ciències de la Salut

Nota

Programa de Doctorat en Biomedicina / Tesi realitzada a l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD)

Documents

ECGA_PhD_THESIS.pdf

6.873Mb

 

Drets

ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)