Humoral and Cellular Immune Responses to Pre-Erythrocytic Malaria Vaccination and Impact of Epidemiological Factors

Abstract

[eng] INTRODUCTION:

Naturally acquired immunity to malaria develops after several exposures to the parasite, depending on the intensity of transmission and age. Repeated and chronic exposures to malaria, however, can lead to altered immune cell phenotypes that can affect immunity. The first approved malaria vaccines have the circumsporozoite protein (CSP) that surrounds the Plasmodium falciparum sporozoite as a target. The RTS,S/AS01E (RTS,S) vaccine, composed of the major repeated epitopes based on the NANP amino acid sequence and the C-terminal fragment of CSP, is recommended for African children. In the phase 3 clinical trial, RTS,S-induced antibody responses and type 1 helper T lymphocyte responses after primary immunization were associated with protection. However, with and without a booster dose of the vaccine, antibody responses and vaccine efficacy were modest and short-lived, raising questions about the inclusion of different epitopes in the vaccine, post-booster cellular immunity, and factors that may affect vaccine responses, information that could help improve the design of the next generation of vaccines.

HYPOTHESIS:

1. Antibodies against P. falciparum CSP are associated with protection against malaria, but fine specificity to different epitopes, including or not in the RTS,S vaccine, is associated with different functional sporozoite neutralization activities. 2. The booster dose of the RTS,S/AS01E vaccine induces cellular immune responses that sustain protective antibody responses. Epidemiological factors affect the cellular immunogenicity of the booster dose and its association with protection.

3. Chronic exposure to malaria causes the "depletion" of T lymphocytes, resulting in an increased expression of inhibitory markers and senescence, which correlates with alterations in B lymphocytes and can affect the immune response to natural infections and vaccination.

OBJECTIVES:

To identify immune responses to P . falciparum CSP induced by natural exposure to malaria or by vaccination, including factors that may affect these responses.

Specifically:

1. To evaluate the fine specificity and neutralization capacity of sporozoites of polyclonal and monoclonal antibodies that recognize CSP epitopes. 2. To characterize the cellular response induced by the booster dose of the RTS,S/AS01E vaccine and to identify immune correlates of protection or risk of malaria.

2.1. To assess the effect of epidemiological factors on immunogenicity and protection.

2.2. To assess the association between cytokine response and antibodies.

3. To characterize immunophenotypic changes induced by chronic malaria exposure related to T-cell depletion and their association with B-cell subpopulations that are altered by malaria exposure.

[cat] INTRODUCCIÓ:

La immunitat adquirida naturalment enfront la malària es desenvolupa després de diverses exposicions al paràsit, depenent de la intensitat de la transmissió i l’edat. Les exposicions repetides i cròniques a la malària, però poden conduir a fenotips cel·lulars immunitaris alterats que poden afectar la immunitat. Les primeres vacunes aprovades contra la malària tenen la proteïna del circumsporozoït (CSP) que envolta l’esporozoït de Plasmodium falciparum com a diana. La vacuna RTS,S/AS01E (RTS,S), composta pels epítops repetits majors basats en la seqüència d’aminoàcids NANP i el fragment C- terminal de la CSP, està recomanada per a nens Africans. En l’assaig clínic de fase 3, les respostes d’anticossos induïdes per RTS,S i les respostes de limfòcits T auxiliars de tipus 1 després de la immunització primària s’associaven amb la protecció. Tanmateix, amb i sense una dosi de reforç de la vacuna, les respostes d’anticossos i l’eficàcia de la vacuna van ser modestes i de curta durada, plantejant preguntes sobre la inclusió de diferents epítops a la vacuna, la immunitat cel·lular post-reforç, i els factors que poden afectar les respostes vacunals, informació que podria ajudar a millorar el disseny de la propera generació de vacunes.

HIPÒTESI:

1. Els anticossos contra la CSP de P. falciparum estan associats amb la protecció enfront la malària, però la especificitat fina als diferents epítops, inclosos o no a la vacuna RTS,S, està associada amb diferents activitats funcionals de neutralització d’esporozoïts. 2. La dosi de reforç de la vacuna RTS,S/AS01E indueix respostes immunitàries cel·lulars que sostenen les respostes protectores d’anticossos. Els factors epidemiològics afecten la immunogenicitat cel·lular de la dosi de reforç i la seva associació amb la protecció.

3. L’exposició crònica a la malària provoca l’"esgotament" dels limfòcits T, resultant en una expressió augmentada de marcadors inhibidors i de senescència, que correlaciona amb alteracions en els limfòcits B i pot afectar la resposta immune a infeccions naturals i a la vacunació.

OBJECTIUS:

Identificar les respostes immunitàries a CSP de P. falciparum induïdes per l'exposició natural a la malària o per la vacunació, incloent els factors que poden afectar aquestes respostes.

Específicament:

1. Avaluar l’especificitat fina i la capacitat de neutralització d’esporozoïts d’anticossos policlonals i monoclonals que reconeixen epítops de la CSP. 2. Caracteritzar la resposta cel·lular induïda per la dosi de reforç de la vacuna RTS,S/AS01E i identificar correlats immunitaris de protecció o risc de malària.

2.1. Avaluar l'efecte dels factors epidemiològics sobre la immunogenicitat i la protecció.

2.2. Avaluar l’associació entre la resposta de citocines i els anticossos.

3. Caracteritzar els canvis immunofenotípics induïts per l'exposició crònica a la malària relacionats amb l’esgotament limfòcits T i la seva associació amb subpoblacions de limfòcits B que estan alterats per l'exposició a la malària.