Protección de hígados patológicos frente a la lesión y al fallo en la regeneración asociado a la cirugía hepática

Abstract

[spa] El hígado es un órgano vital para el organismo por la multitud de funciones que desarrolla. Cuando se compromete su actividad, puede ser necesario recurrir a una cirugía mayor hepática. La resección hepática, asociada generalmente a la eliminación macroscópica de tumores, aprovecha la capacidad del hígado para regenerarse. No obstante, esta regeneración está comprometida en diversas condiciones patológicas, como son la obesidad, el alcoholismo o la diabetes (T2DM), que están experimentando un auge en su prevalencia en la sociedad. En enfermedades hepáticas avanzadas, el trasplante hepático es la técnica que permite una mayor supervivencia en la práctica clínica. En la actualidad, la mayoría de los donantes de hígados patológicos provienen de donantes con muerte cerebral, asociada a un mayor daño del injerto provocando, a su vez, una mayor posibilidad de disfunción hepática o fallo primario del injerto tras la cirugía. Por otro lado, debido a la problemática en las listas de espera, se ha de recurrir a la utilización de tales injertos hepáticos procedentes de donantes de criterio extendido, es decir, con condiciones patológicas que afectan al trasplante hepático negativamente, incrementando las probabilidades de disfunción primaria del injerto o la necesidad de retrasplante, entre otras consecuencias. Entre las condiciones adversas más comunes, se encuentra la esteatosis, la diabetes o el alcoholismo. En ambas cirugías, es de especial relevancia el daño por isquemia y reperfusión, incrementado sus efectos adversos cuando el hígado se encuentra en condiciones anómalas. Entre los posibles candidatos a disminuir el daño por isquemia-reperfusión de estas cirugías, se encuentran los factores de crecimiento vascular endotelial A y B (VEGFA y VEGFB) y la hormona de crecimiento (GH), factores que hemos analizado en la presente Tesis Doctoral. Para ello, se ha establecido un modelo preclínico de resección hepática bajo oclusión vascular en presencia de T2DM, en el que se ha observado un aumento del daño hepático y fallo en la regeneración, asociado a bajas tasas de supervivencia. Este efecto negativo se vio exacerbado por la administración exógena de VEGFA y VEGFB, y fue parcialmente revertido a través de un aumento en la regeneración hepática con un inhibidor de la acción de VEGFA. Por otra parte, se estableció un modelo preclínico de enfermedad hepática asociada a alcohol (ALD) en donantes de injertos hepáticos procedentes de muerte cerebral (MC), seguido de isquemia fría de 24 horas y perfusión normotérmica ex vivo o trasplante hepático. En estos modelos ex vivo e in vivo, se observó como el efecto beneficioso resultante de la administración de GH y VEGFB en donantes desaparecía tras la isquemia fría (CI). No obstante, los efectos protectores resultantes de la administración de VEGFA exógeno en donantes se mantuvieron tras someter a los injertos hepáticos a un periodo de isquemia fría de 24 horas seguido de una perfusión normotérmica ex vivo o trasplante. Tales efectos beneficiosos se reflejaron en una reducción en la lesión hepática, mejoras en la regeneración y un aumento de la supervivencia de los receptores con injertos hepáticos con ALD procedentes de donantes con MC. Los resultados obtenidos a partir de la presente Tesis Doctoral son de relevancia clínica y social y permitirán contribuir al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas tanto en las cirugías hepáticas de las resecciones con hígados patológicos debido a la presencia de T2DM como en el trasplante de injertos hepáticos procedentes de donantes con criterio extendido debido a la presencia de ALD e isquemia prolongada de 24 horas.

[eng] If the activity of the liver is compromised, a major liver surgery might be required. Hepatic resection, usually used for tumour removal, relies on the liver's special regenerative capability. However, this regeneration is compromised in pathological conditions like obesity, alcoholism, or diabetes (T2DM), which are increasingly prevalent in society. In advanced liver diseases, liver transplantation is often the best option for the survival of the patient. Currently, brain-dead donors are the most common donors for liver transplant, but brain death increases graft damage and the risk of liver dysfunction or primary graft failure post-surgery. Due to critical shortage of organ donors, extended criteria donor grafts with pathological conditions (such as steatosis, diabetes, or alcoholism) must be used. However, such adverse conditions increase the risk of primary graft dysfunction or re-transplantation risks. Among the candidates that may decrease the damage associated with ischemia-reperfusion, there are the vascular endothelial growth factors A and B (VEGFA and VEGFB) and the growth hormone (GH), which we analysed in this Thesis. For that, a preclinical hepatic resection model under vascular occlusion with T2DM was established, showing increased liver damage, regeneration failure and an increase in mortality. This negative effect was worsened by the exogenous administration of VEGFA and VEGFB, but partially reversed (reflected in improved liver regeneration) with an inhibitor of the VEGFA action. Also, a preclinical model of alcohol-associated liver disease (ALD) from brain-dead donors followed by 24-hour cold ischemia and ex vivo normothermic perfusion or liver transplantation was carried out. In these ex vivo and in vivo models, the beneficial effect of GH and VEGFB administration in donors disappeared after cold ischemia. However, the protective effects of exogenous VEGFA administration in donors remained after 24-hour cold ischemia followed by ex vivo normothermic perfusion and in liver transplantation. These beneficial effects were noticed by a reduction in liver injury, improved regeneration, and increased survival of the recipients of the liver grafts. The findings of this Doctoral Thesis are clinically and socially relevant, contributing to the development of pharmacological strategies in hepatic surgeries for pathological livers with T2DM and from extended criteria donors with ALD.