Estudi mecanístic d’MP-AzeFlu en models in vitro d’inflamació nasal

Abstract

[cat] HIPÒTESI: Estudis previs realitzats en pacients amb rinitis al·lèrgica moderada-greu mostren una eficàcia clínica superior i un millor control dels símptomes per part de la formulació intranasal MP-AzeFlu en comparació amb els seus components en monoteràpia, propionat de fluticasona i clorhidrat d’azelastina. No obstant, encara no es coneixen completament els mecanismes d’acció responsables d’aquesta superior eficàcia clínica en la simptomatologia i qualitat de vida. D’altra banda, l’MP-AzeFlu no disposa d’indicació per al tractament de la rinosinusitis crònica amb o sense pòlips nasals. Donat que la RSC i la RA comparteixen part de la fisiopatologia, presentant ambdues inflamació tipus 2; podria existir la possibilitat que l’MP-AzeFlu també fos capaç d’actuar sobre els mecanismes involucrats en la patogènia de la RSC, predominantment en la RSCaPN. Degut a que estudiar mecanismes d’acció de fàrmacs en pacients sol tenir limitacions importants tant per la quantitat de la mostra com per les condicions experimentals, aquesta tesi analitza alguns dels potencials mecanismes d’acció responsables d’aquesta eficàcia clínica superior de l’MP-AzeFlu en models in vitro d’inflamació de vies respiratòries superiors. La hipòtesi d’aquesta tesi és que, en models humans in vitro d’inflamació eosinofílica i d’inflamació en fibroblasts de vies respiratòries superiors, l’MP-AzeFlu presenta uns efectes antiinflamatoris superiors sobre la inflamació eosinofílica, les citocines proinflamatòries, els gens antiinflamatoris i els eicosanoides en comparació als fàrmacs de la formulació emprats en monoteràpia.

OBJECTIUS: 1. Determinar l’efecte antiinflamatori de l’MP-AzeFlu, en comparació amb els fàrmacs en monoteràpia, en un model in vitro d’inflamació eosinofílica sobre: • La secreció d’interleucina 6, interleucina-8 i factor estimulador de colònies de granulòcits i macròfags per part de les cèl·lules epitelials. • La supervivència dels eosinòfils induïda per secrecions epitelials. 2. Estudiar l’efecte inhibidor de l’MP-AzeFlu sobre els mediadors proinflamatoris, en comparació amb els fàrmacs en monoteràpia, en un model in vitro de fibroblasts de mucosa nasal i de pòlips nasals sobre: • L’expressió gènica i la secreció d’interleucina 6, interleucina-8 i factor estimulador de colònies de granulòcits i macròfags. • L’expressió gènica i la secreció d’altres citocines proinflamatòries. 3. Valorar l’efecte inductor de l’MP-AzeFlu sobre l'expressió de gens antiinflamatoris, en comparació amb els fàrmacs en monoteràpia, en un model in vitro de fibroblasts de mucosa nasal i de pòlips nasals sobre: • L’expressió gènica i proteica del glucocorticoid-induced leucine-zipper. • L’expressió gènica i proteica de la proteïna quinasa fosfatasa activada per mitògens 1. • Expressió gènica i proteica de tristetraprolina. 4. Establir l'efecte de l’MP-AzeFlu en el metabolisme de l’àcid araquidònic en un model in vitro de fibroblasts de mucosa nasal i de pòlips nasals sobre: • Expressió gènica i proteica de les isoformes de ciclooxigenasa, 1 i 2. • Secreció de prostaglandines, D2 i E2. • Expressió gènica i proteica dels receptors de PGE2, 2 i 3.