Paper dels transportadors de nucleòsids equilibratius en la sensibilitat a fàrmacs antineoplàsics

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Biologia)
dc.contributor.author
Molina Arcas, Míriam
dc.date.accessioned
2011-04-12T13:22:55Z
dc.date.available
2006-01-25
dc.date.issued
2005-12-13
dc.date.submitted
2006-01-25
dc.identifier.isbn
8468966134
dc.identifier.uri
http://www.tdx.cat/TDX-0125106-134201
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/986
dc.description.abstract
Els nucleòsids poden ser modificats estructuralment amb l'objectiu de generar compostos farmacològicament actius en el tractament de tumors sòlids i malalties limfoproliferatives. Aquests fàrmacs són internalitzats a través dels transportadors de nucleòsids, pel que la dotació de transportadors en les cèl.lules tumorals pot determinar la seva acció citotòxica. En base a aquestes dades l'objectiu d'aquesta tesi doctoral ha estat analitzar el paper dels transportadors de nucleòsids en la sensibilitat a fàrmacs antineoplàsics derivats de nucleòsids, especialment en el tractament de malalties limfoproliferatives. La primera part de l'estudi va suposar la caracterització cinètica dels transportadors presents en la línia cel.lular derivada de leucèmia pro-limfocítica JVM-2, així com dels transportadors responsables de la captació de l'anàleg de nucleòsid fludarabina. Posteriorment, l'estudi es va estendre a la determinació dels nivells d'ARNm, proteïna i activitat dels transportadors de nucleòsids presents en cèl.lules de pacients de leucèmia limfàtica crònica. Paral.lelament, es va mesurar la seva sensibilitat a la fludarabina amb l'objectiu de determinar si existia algun tipus de correlació entre el transport i la citotoxicitat. Les dades obtingudes van demostrar que els nivells de proteïna d'hENT2 podien ser predictius de la sensibilitat a la fludarabina en la leucèmia limfàtica crònica. Per complementar els resultats obtinguts, es va realitzar un estudi equivalent amb línies cel.lulars derivades de limfoma de mantell, amb l'objectiu de comprovar el paper diferencial dels transportadors de nucleòsids equilibratius en la sensibilitat a anàlegs de nucleòsids en funció del tipus de malaltia i del fàrmac administrat. En aquest cas, va ser el transportador hENT1 el que es correlacionava amb la sensibilitat a la gemcitabina. Així doncs, atenent al paper que juguen els transportadors equilibratius en la sensibilitat a fàrmacs derivats de nucleòsids es va avaluar el paper del transportador hENT1 en la resposta transcripcional associada a la teràpia amb fluoropirimidines mitjançant la utilització de microarrays d'ADN. Com a model es va utilitzar la línia cel.lular derivada de tumor de mama MCF7, pel que inicialment es va realitzar una caracterització dels transportadors de nucleòsids presents en la línia, així com de les isoformes responsables de la captació de l'anàleg de nucleòsid 5'-desoxi-5-fluorouridina. L'avaluació del paper d'hENT1 es va realitzar mitjançant la inhibició farmacològica de la seva activitat amb NBTI. Els canvis d'expressió gènica obtinguts mitjançant els experiments de microarrays d'ADN van demostrar que la inhibició d'hENT1 bloqueja total o parcialment els canvis transcripcionals associats a l'acció del 5'-DFUR. Per tant, els resultats obtinguts demostren que els transportadors de nucleòsids equilibratius juguen un paper important en la sensibilitat a fàrmacs antineoplàsics derivats de nucleòsids.
cat
dc.description.abstract
<i>ROLE OF EQUILIBRATIVE NUCLEOSIDE TRANSPORTERS IN SENSITIVITY TO ANTINEOPLASIC DRUGS<br/><br/>Nucleoside-derivatives are currently used in the treatment of tumours and hematological malignancies. Although intracellular events involved in the pharmacological action of these compounds have been extensively studied, the role of plasma membrane transporters in nucleoside-derived drug bioavailability and action in cancer cells has not been comprehensively addressed. We examined the expression patterns and activity of nucleoside transporters in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) patients and correlated them with in vitro fludarabine cytotoxicity. Among the known plasma membrane transporters, we observed a significant correlation between fludarabine uptake via ENT carriers and ex vivo sensitivity of CLL cells to fludarabine. Moreover, western blot results suggested a role of hENT2 in fludarabine responsiveness in CLL patients. A similar study was performed using mantle cell lymphoma (MCL) cells. In this case we found a significant correlation between protein and mRNA levels of hENT1, drug uptake and sensitivity to gemcitabine. Finally, we addressed the question of whether equilibrative nucleoside transporters contribute to the transcriptomic response associated with nucleoside-derived drug therapy. For this reason, we used a pharmacogenomic approach to determine which are the intracellular targets of 5'-DFUR action in breast cancer cell line MCF7 and how inhibition of hENT1 function contributes to the transcriptomic response. The study identified selected gene targets of 5'-DFUR action in a breast cancer cell model, and highlighted the relevant role hENT1-mediated drug uptake plays in drug action. Therefore, the results obtained further support that equilibrative nucleoside transporters are implicated in the therapeutic response to nucleoside analogues. </I>
eng
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
cat
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Oncologia
dc.subject
Neoplàsies
dc.subject
Malalties limfoproliferatives
dc.subject
Farmacologia
dc.subject
Transportadors de nucleòsids
dc.subject.other
Ciències Experimentals i Matemàtiques
dc.title
Paper dels transportadors de nucleòsids equilibratius en la sensibilitat a fàrmacs antineoplàsics
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
577
cat
dc.contributor.authoremail
miriammolina76@ub.edu
dc.contributor.director
Pastor Anglada, Marçal
dc.contributor.director
Casado Merediz, Francisco Javier
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
cat
dc.identifier.dl
B.9864-2006


Documents

00.MMA_PREVI.pdf

87.86Kb PDF

01.MMA_INTRODUCCIO.pdf

407.7Kb PDF

02.MMA_OBJECTIUS.pdf

16.20Kb PDF

03.MMA_MATERIAL_METODES.pdf

477.9Kb PDF

04.MMA_RESULTATS_DISCUSSIO.pdf

848.2Kb PDF

05.MMA_DISCUSSIO_GENERAL.pdf

41.91Kb PDF

06.MMA_CONCLUSIONS.pdf

9.511Kb PDF

07.MMA_BIBLIOGRAFIA.pdf

89.51Kb PDF

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)